摘要:聚合物膠束是近年來抗腫瘤藥物遞藥系統研究中發展較快的一種新型遞藥載體, 可顯著提高藥物抗腫瘤效果, 尤其在逆轉腫瘤多藥耐藥現象方面表現出極大的潛在價值.本文主要綜述了聚合物膠束遞藥系統抑制腫瘤多藥耐藥現象的過程和機制, 總結了該領域研究的最新進展, 以期為聚合物膠束遞藥系統今后在該領域的研究提供參考.
關鍵詞:藥物遞送系統; 聚合物膠束; 腫瘤; 逆轉多藥耐藥, 機制;
目前, 化療仍是中晚期癌癥治療的主要手段, 但是在該過程中腫瘤細胞容易產生多藥耐藥 (multidrug resistance, MDR) 現象, 而導致治療失敗[1].MDR是腫瘤細胞對一種化療藥物產生抗藥性的同時, 對其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥亦產生交叉耐藥性的現象[2], 是腫瘤細胞防御化療藥物攻擊的自我保護機制, 嚴重限制了藥物的臨床治療.人們通過對MDR的深入研究, 發現其機制主要包括ABC膜轉運蛋白過表達、酶異常、凋亡基因異常以及細胞內p H值下降等四大類[3].
納米遞藥系統 (Nano-drug delivery system, NDDS) 作為一種逆轉MDR現象的新策略, 在逆轉MDR現象方面顯示出優良的效果.聚合物膠束遞藥系統作為NDDS的一種新型遞藥載體, 具有藥物控釋、藥物靶向以及顯著提高藥物生物利用度等特性, 且配合使用不同的聚合物材料能夠針對MDR的不同機制顯著提高藥物在腫瘤細胞的蓄積, 從而達到逆轉MDR現象的作用, 是近年來逆轉MDR現象的研究熱點之一[4].因此, 本文從發生MDR的四大機制方面, 歸納和介紹了聚合物膠束遞藥系統在逆轉腫瘤MDR現象的過程和機制, 旨在為在該領域的研究提供參考與借鑒.
1. 聚合物膠束逆轉ABC膜轉運蛋白介導的腫瘤MDR現象
ABC (adenosinetriphosphate-binding cassette, ABC) 膜轉運蛋白過表達是引起腫瘤MDR的經典途徑, 其中P-糖蛋白 (MDR1/P-gp) 、多藥耐藥相關蛋白 (multidrug resistance-associated proteins, MRPs) 及乳腺癌耐藥蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP) 過度表達導致的藥物外排最為主要[5].
1.1 聚合物膠束逆轉P-gp介導的腫瘤MDR現象
P-gp是由MDR1編碼的一種ATP依賴性的跨膜蛋白, 具有細胞膜離子泵樣作用, 依賴ATP水解供給的能量將進入細胞內的藥物泵出細胞.因此, 腫瘤細胞表面P-gp過表達會導致藥物外排增加, 使藥物在細胞內的蓄積減少, 從而減弱藥物的細胞毒作用, 導致腫瘤MDR現象的發生[6].因此, 理論上通過抑制P-gp的表達可以有效的提高藥物在腫瘤細胞的積累.有研究表明, 由兩親性嵌段聚合物表面活性劑, 如聚乙二醇維生素E琥珀酸酯 (TPGS) 、Pluronic、聚酯等載體材料制備的聚合物膠束, 可造成細胞膜親脂性環境被破壞, 使P-gp的二級結構與三級結構發生可逆變化而喪失功能[7], 從而逆轉腫瘤MDR現象.
1.1.1 TPGS類聚合物膠束逆轉P-gp介導的腫瘤MDR現象
TPGS是聚乙二醇維生素E琥珀酸酯的簡稱, 是親水性的聚乙二醇為外殼、疏水性的維生素E琥珀酸酯為內核的二嵌段共聚物, 具有良好的兩親性和生物相容性, 被FDA收錄為安全藥用材料, 廣泛應用于藥物遞送系統, 在逆轉P-gp引起的腫瘤MDR方面取得了很大進展.Qiu等[8]分別以透明質酸-聚組氨酸 (HA-PHis) 、TPGS2k和HA-PHis混合物 (TPGS2k/HPH) 2種材料為載體制備多柔比星 (doxorubicin, DOX) 膠束, 并分別考察了對人乳腺癌耐藥細胞MCF-7 (MCF-7/ADR) 和人乳腺癌細胞MCF-7的毒性, 結果顯示2種膠束的抗癌效果均高于DOX原液, 且TPGS2k/HPH膠束遞藥系統對MCF-7/ADR細胞和MCF-7細胞顯示更高的細胞毒性.采用MCF-7/ADR細胞為細胞模型進行逆轉MDR作用研究發現, TPGS2k/HPH膠束組羅丹明-123 (Rh123, P-gp的底物) 在MCF-7/ADR細胞的蓄積量高于HPH膠束組和Rh123溶液對照組, 表明混合膠束中的TPGS2k在抑制P-gp活性中起了重要作用.Fan等[9]以聚乙二醇-聚乳酸和TPGS混合物制備了載紫杉醇膠束 (PEG-PLA-TPGS/PTX) , 體外細胞實驗表明PEG-PLA-TPGS/PTX膠束系統對耐藥人口腔上皮細胞癌細胞 (KBv) 的細胞毒性要明顯高于PEG-PLA/PTX (Genexol-PM) .Jin[10]等的體外實驗證明TPGS能顯著提高DOX膠束遞藥系統對非小細胞肺癌耐藥細胞 (H460/Tax R) 的毒性, 其作用機理是DSPE-PEG/TPGS膠束系統顯著降低了H460/Tax R細胞P-gp的表達水平.
1.1.2 Pluronic類聚合物膠束逆轉P-gp介導的腫瘤MDR現象
Pluronic是由聚氧乙烯 (PEO) 、聚氧丙烯 (PPO) 組成的兩親性非離子型三嵌段共聚物, 能夠通過疏水作用將難溶性藥物包裹于疏水性內核中.早期研究發現Pluronic類使化療增敏的一個重要機制是引起ATP耗竭并抑制ATP酶的活性[11,12], 因此, Pluronic類膠束遞藥系統逆轉P-gp介導的腫瘤多藥耐藥的作用機制是降低癌細胞內的ATP水平, 從而抑制P-gp對藥物的外排作用.
SP1049C是以Pluronics L61和F127為載體材料的多柔比星 (doxorubicin, DOX) P-gp靶向膠束制劑, 已作為克服腫瘤多藥耐藥制劑進入臨床試驗[13], 在Ⅰ期臨床試驗中觀察到SP1049C對晚期耐藥性實體瘤具有顯著療效.Ⅱ期臨床試驗研究證明SP1049C對食管腺癌和胃食管結點癌的患者顯示出相當可觀的抗癌作用[14].SP1049C有望成為FDA批準的第一個化療藥物的聚合物膠束制劑.Zhang等[15]分別用P123、F127和葉酸修飾的F127 (FA-F127) 3種材料為載體制備紫杉醇 (paclitaxel, PTX) 混合膠束, 并考察了對耐藥KBv細胞的細胞毒性, 結果顯示P123-F127/PTX和P123-F127-FA/PTX的抗癌效果均高于Taxol, 并且葉酸修飾的P123-F127膠束對耐藥癌細胞的細胞毒性要高于未修飾的P123-F127膠束.Wu[16]等分別以Solutol HS15/F127 (SF) 、葉酸修飾的Solutol HS15/F127 (FSF) 制備了載多烯紫杉醇混合膠束 (SF-DTX, FSF-DTX) , 細胞毒性及細胞攝取實驗結果顯示, 兩種膠束系統均能在一定程度上逆轉腫瘤MDR現象且耐藥KBv細胞對FSF-DTX的攝取量要顯著高于SF-DTX.Zhang和Wu的研究成果表明靶向配體修飾的Pluronic類膠束能將配體的主動靶向作用與Pluronic逆轉MDR作用相聯合, 顯著增強抗腫瘤藥物對耐藥細胞的毒性.
此外, Pluronic類膠束還能作用于能量依賴型轉運蛋白MRPs、BCRP介導的腫瘤MDR現象以及促進藥物誘導的細胞凋亡, 在逆轉腫瘤MDR方面占有重要的地位.
1.1.3 聚酯類聚合物膠束逆轉P-gp介導的腫瘤MDR現象
聚酯類材料具有生物相容性好、可降解等特點, 以聚酯類為載體的聚合物膠束, 能在一定程度上改善藥物的溶解性和穩定性, 提高靶向作用, 促進抗腫瘤藥物的治療效果, 具有潛在的逆轉腫瘤MDR現象的作用[17].二十一世紀初, Zastre[18]等以甲氧基聚乙二醇-聚己內酯共聚物 (m PEG-PCL) 為聚合物膠束載體, 以P-gp表達豐富的Caco-2細胞為細胞模型進行了研究, 結果顯示該共聚物膠束體系可提高P-gp的底物羅丹明-123 (Rh-123) 在Caco-2細胞中的蓄積.Xiao等[19]的研究發現, 聚乳酸 (PLA) 與聚乙二醇形成的膠束體系能顯著提高紫杉醇對卵巢癌細胞 (A2780/T) 的毒性, Rh-123在A2780/T細胞的蓄積高于空白對照組, 同時, P-gp ATP酶的活性分析實驗表明, 與空白對照組相比PEG-PLA膠束能顯著降低P-gp ATP酶的活性.
1.2 聚合物膠束逆轉BCRP介導的腫瘤MDR現象
BCRP是繼P-gp、MPRs之后從乳腺癌耐藥細胞株 (drugresistant breast cancer cell) MCF/Adr Vp細胞株中發現的, 作為ABC轉運膜蛋白家族的一員, BCRP對底物的外排機制與P-gp類似, 都是利用ATP水解提供的能量, 將底物從腫瘤細胞內轉運至細胞外, BCRP的底物包括米托蒽醌 (mitoxantrone) 、甲氨蝶呤 (methotrexate) 、喜樹堿衍生物拓撲替康 (topotecan) 、伊立替康 (irinotecan) 以及SN-38 (伊立替康活性代謝產物) 等[20].伊立替康適用于晚期大腸癌患者的治療, 但是因為腸毒性和BCRP導致的多藥耐藥性嚴重限制了其在臨床的應用, Guo[21]等采用具有BCRP抑制作用的高分子嵌段共聚物聚 (環氧乙烷) -聚 (環氧丙烷) -聚 (環氧乙烷) (PEO20-PPO70-PEO20) 為載體材料, 制備了鹽酸伊立替康 (CPT-11) 膠束, 采用BCRP過表達的馬丁達比犬腎上皮細胞系MDCKII-BCRP單層細胞模型對其進行了考察, 細胞攝取實驗顯示, CPT-11膠束在MDCKII-BCRP細胞中的蓄積顯著高于游離CPT-11溶液, 也就是說, PEO-PPO-PEO膠束系統具有抑制BCRP的功能, 從而減少BCRP介導的CPT-11的外排.大鼠體內實驗表明, 注射給藥后, 與CPT-11溶液相比膠束能顯著減少藥物膽汁排泄、腸毒性, 而且抗腫瘤活性也相應提高.Chen[22]等制備的載甲氨蝶呤 (MTX) P105/F127混合膠束 (PF-MTX) 長循環、靶向給藥系統, 使PF-MTX在MDR腫瘤細胞的蓄積量顯著高于MTX溶液, 對荷H-460腫瘤的藥效顯著高于MTX溶液, 說明PF膠束給藥系統在體內外均克服了腫瘤的MDR, 但目前對于BCRP的分子轉運機制與耐藥機制尚不完全明白.
2. 聚合物膠束逆轉酶異常介導的腫瘤MDR現象
酶是藥物代謝的關鍵因素, 代謝酶的異常導致細胞內環境的改變從而降低藥物療效也是引起腫瘤多藥耐藥的重要原因[23], 主要包括:谷胱甘肽-S-轉移酶 (GST) 對化療藥物代謝解毒能力的增加;DNA拓撲異構酶Ⅱ (topoisomeraseⅡ, TopeⅡ) 的表達水平下降等.
2.1 聚合物膠束逆轉GST介導的腫瘤MDR現象
GST是由多種同工酶組成的超家族酶, 研究發現:腫瘤MDR的發生與細胞內GST的升高有密切聯系, 尤其是酸性谷胱甘肽-S-轉移酶 (GST-π) 的表達量與腫瘤細胞的耐藥程度呈正比[24].GST引起腫瘤MDR的其中一種機制是催化谷胱甘肽 (GSH) 與各種化療藥物的結合, 增加藥物的水溶性從而加速藥物的排泄, 降低細胞內的藥物濃度, 因此, 可以通過清除體內GSH來抑制GST的活性.二硫鍵在人體內正常存在, 在穩固蛋白質結構中作用重大, 且可被體內的還原型GSH還原為巰基.體液和正常細胞外的GSH含量約為2-20μmol/L, 不足以還原二硫鍵;癌細胞內的GSH含量較高, 約為2-10mmol/L, 可以還原二硫鍵;癌細胞因為經常發生多種遺傳改變, 其細胞中GSH的濃度比正常細胞至少高4倍[25].Teo[26]等采用GSH敏感的二硫鍵制備了氧化還原敏感的載多柔比星膠束體系, 該膠束體系對異種移植乳腺癌細胞BT-474的裸鼠顯示極好的抗癌作用并且不產生誘導毒性, 體外作用機制研究發現當引入GSH時多柔比星的釋放加快.Wu[27]等制備的載多柔比星氧化還原敏感核交聯聚合物膠束, 以含二硫鍵的3, 30-二硫代二丙酸 (DPA) 修飾聚乙二醇化淀粉 (mP EG-St-) 得到聚合物mP EG-St-DPA, 體外釋放研究揭示, 載藥膠束在GSH存在的情況下多柔比星的釋放顯著增強, 對He La細胞 (人宮頸癌細胞) 增殖具有很好的抑制作用.
以氧化還原為基礎的聚合物膠束遞藥系統通過氧化還原敏感的二硫鍵連接藥物, 二硫鍵與高濃度GSH發生氧化還原反應, 降低癌細胞內GSH的水平, 抑制GST的活性, 從而降低細胞內GST對藥物的外排作用, 在逆轉腫瘤MDR方面具有十分重要的研究價值.
2.2 聚合物膠束逆轉TopeⅡ介導的腫瘤MDR現象
DNA拓撲異構酶Ⅱ (DNA topoisomeraseⅡ, To PoⅡ) 是活細胞不可缺少的核酶, 參與了DNA復制、轉錄、修復和重組等多個生物學過程, 其主要作用是調控DNA的拓撲狀態, 其介導的MDR機制是降低耐藥細胞酶轉錄水平和活性及胞內藥物濃度[28].
多柔比星 (DOX) 是一種抑制癌細胞DNA合成的抗腫瘤藥物, 具有強烈的細胞毒性作用, 屬于To PoⅡ抑制劑的DNA嵌入劑, 因為低水溶性、體內半衰期短、心臟毒性等副作用, 嚴重限制了其在臨床上的使用.Adeel[29]等制備了載DOX的葉酸接枝的P407/TPGS混合膠束給藥系統, 降低了對正常細胞的毒性, 提高了DOX的細胞攝取, 減少了藥物外排.在對人卵巢癌細胞SKOV3和人卵巢癌耐藥細胞SKOV3/DDP的研究中發現, 與游離DOX相比, 膠束給藥系統增強了DOX與DNA的結合, 增強了體外細胞毒性.
依托泊苷是細胞周期特異性抗腫瘤藥, 作用于DNA To PoⅡ, 其上市制劑因易形成微細沉淀、局部刺激較強、水溶液穩定差等問題, 限制了其在臨床上的廣泛使用[30].Jaleh[31]等用葉酸接枝的葡聚糖硬脂酸酯共聚物制備了依托泊苷聚合物膠束, 實驗結果顯示, 該載藥膠束系統的IC50增加了20倍, 其細胞毒性顯著高于游離依托泊苷溶液.
3. 聚合物膠束逆轉凋亡基因介導的腫瘤MDR現象
細胞凋亡是一種由特定基因控制的自主的程序性死亡, 許多抗腫瘤藥物可通過誘導細胞凋亡實現殺傷腫瘤細胞的目的, 凋亡途徑出現缺失或者抗凋亡程序增強是引起腫瘤多藥耐藥的機制之一, 如抑癌基因p53的突變或缺失、癌基因Bcl-2的過度表達、核因子-k B (NF-k B) 的激活等都可以導致化療藥物藥效減低, 進而形成多藥耐藥[32].因此, 通過上調MDR細胞內相關凋亡基因和下調抗凋亡基因的表達, 促進藥物誘導的細胞凋亡, 是聚合物膠束遞藥系統逆轉基因異常引起的腫瘤MDR現象的有效途徑.
研究證明Pluronic嵌段共聚物能改變藥物介導的細胞凋亡, 增加多藥耐藥細胞的敏感性, chen[33]等分別對人臍靜脈內皮細胞和耐藥KBv細胞給予共載多柔比星和紫杉醇的c (RGDy K) 修飾的F127/P105膠束 (c (RGDy K) -FP-DP) 、F127/P105膠束 (FP-DP) 、載紫杉醇F127/P105膠束 (c (RGDy K) -FP) 及聯合多柔比星和紫杉醇溶液 (DOX+PTX) , 結果證明, c (RGDy K) -FP-DP能顯著抑制人臍靜脈內皮細胞的管狀形成, 并促進了耐藥KBv細胞的細胞凋亡活性.此外, 與其他對照組相比, c (RGDf K) -FB-DP穿過血腫瘤屏障后對KBv腫瘤球體的生長抑制功效顯著增加.Wang[34]等采用甲氧基聚乙二醇-b- (聚乳酸-co-聚 (b-氨基酯) ) 聚合物, 制備了紫杉醇 (PTX) 聚合物膠束 (PTX-M) , PTX-M顯著性的下調癌基因Bcl-2在白血病癌細胞K562中的表達, 細胞攝取、細胞毒性及誘導細胞凋亡能力顯著提高.Wang[35]等對人肺癌A549給予以聚乙二醇-聚己內酯共聚物為載體制備的紫杉醇載藥膠束 (m PEG-PCL-PTX) 后, 細胞的抗凋亡Bcl-2基因和蛋白表達下調, 同時凋亡基因Caspase-3和Bax的表達上調.
4. 聚合物膠束逆轉細胞內p H降低介導的腫瘤MDR現象
研究發現正常組織細胞外間質和血液的p H維持在7.4, 細胞內p H為7.2;發生病變的腫瘤組織微環境發生改變, 實體瘤細胞外間質p H (p HE) 在5.7~7.8, 腫瘤細胞內早期內涵體p H (p Hen) 在6.0左右, 有的甚至低于5.4, 晚期內涵體p H一般在5.0左右;溶酶體p H (p Hly) 更低, 在4.0~5.0[36].針對腫瘤組織p H的改變, 通過使用具有p H敏感性的膠束材料或對膠束進行表面修飾使其具有靶向性等, 能較好逆轉多藥耐藥[37].
聚氨基酸類具有較好的生物相容性和降解性, 尤其是具有羧基和氨基等活性基團的聚組氨酸、聚谷氨酸、聚賴氨酸和聚天冬氨酸是制備p H敏感膠束的理想載體[38].聚組氨酸 (PHis) 的分子結構中同時存在質子化和去質子化的組氨酸分子, 在內涵體及溶酶體的弱酸性環境下電離帶正電荷使膠束去穩定化, 增加藥物的細胞內釋放[39].Gao等[40]采用聚 (L-組氨酸) -聚乙二醇 (PHis-b-PEG) 和聚 (L-乳酸) -聚乙二醇-葉酸 (PLLA-b PEG-FA) 兩種嵌段共聚物制備包載多柔比星 (DOX) 的混合膠束 (DOX-M) .當DOX-M進入中性生理環境下時, 由于PHis不溶于水, 膠束處于穩定狀態, FA被包埋在PEG外殼內, 不能與細胞膜上的FA受體結合, 當膠束暴露在p HE環境下, PHis發生電離而解聚, 使FA出現在膠束表面, 與細胞膜上的FA受體特異性結合, 促進膠束內吞到細胞內, 從而起到逆轉MDR的作用.Qiu等[41]用透明質酸-聚組氨酸共聚物制備了載多柔比星 (DOX) 聚合物膠束 (DOX-PM) , 體外釋放研究結果顯示, DOX-PM在弱酸性 (p H 5.0和6.0) 介質中的釋藥速度明顯高于在中性 (p H7.4) 介質中, 以乳腺癌MCF-7細胞、肺癌A549細胞和正常胚胎成纖維L929細胞為研究對象的體外試驗表明, DOX-PM在兩種腫瘤細胞中的相對攝取量顯著大于正常細胞, DOX-PM對MCF-7細胞和A549細胞的細胞毒性明顯高于DOX溶液, 且呈濃度依賴性, 以上結果證明, DOX-PM在酸性環境下快速釋放DOX, 從而增加藥物在腫瘤細胞內的蓄積, 提高了抗腫瘤活性, 達到逆轉腫瘤MDR效果.
敏感型聚合物膠束遞藥系統以腫瘤微環境變化為契機, 當膠束遞藥系統通過EPR效應選擇性的富集在腫瘤細胞后, 細胞內的酸性環境促發藥物釋放.目前關于p H敏感型聚合物膠束遞藥系統的體外釋放機制、癌細胞攝取以及胞內轉運過程等已經取得了很大進展, 敏感型聚合物膠束遞藥系統在逆轉腫瘤MDR方面受到越來越廣泛的關注, 但目前正處于基礎研究階段, 進入臨床應用還面臨巨大的挑戰.
5. 總結與展望
腫瘤MDR現象是藥物化療需要解決的最關鍵問題, 而腫瘤MDR的產生機制復雜多樣, 因此解決腫瘤MDR的關鍵還在于全面深入地研究和闡明MDR產生的機制, 尋求從根本上逆轉MDR的策略.
聚合物膠束遞藥系統具有增溶、高效傳遞、提高穩定性、易修飾等特點, 是近年來國內外腫瘤治療的研究熱點, 與單一功能的遞藥系統相比, 聚合物膠束遞藥系統能實現主動或被動靶向作用, 載藥種類多樣, 混合使用不同的載體材料可以實現多功能化 (見表1) , 且能夠根據MDR的不同機制, 通過多途徑、有針對性的逆轉腫瘤的MDR現象, 提高藥物在細胞內的蓄積, 實現高效抗腫瘤的目標, 在逆轉腫瘤MDR現象方面具有良好的應用前景.
表1 常用膠束材料的相關研究Tab 1 Related studies of commonly used micelles
然而, 聚合物膠束遞藥系統應用于逆轉腫瘤MDR還處于基礎研究階段, 具有逆轉腫瘤MDR作用的載體材料并不豐富.目前, 大多數逆轉腫瘤MDR的研究主要集中于Pluronic類、TPSG、聚酯等兩親性聚合物, 利用其疏水性結構將藥物包封膠束內核, 避免藥物與P-gp等外排蛋白的結合, 研究主要集中在聚合物膠束的制備與表征、體外藥物釋放評價、細胞水平試驗等內容, 關于聚合物膠束體內過程試驗與安全性評價方面的研究報道較少, 并且載體對MDR的作用機制仍然需要進行深入的研究與探索.
為推動更多的聚合物膠束給藥系統從實驗室走向實際應用, 今后的研究重點, 首先在于加強聚合物膠束系統的體內藥效學及安全性評價研究, 為后期進入臨床研究提供依據;其次, 深入探索腫瘤MDR的產生機制, 明確各種載體材料與系統逆轉腫瘤MDR現象的機制, 為聚合物膠束遞藥系統理論與實驗實踐研究, 以及最終進入臨床提供指導;另外, 在研發新型聚合物載體的同時提高其分子結構參數的可控性, 實現材料的多功能化;最后, 已經有一些聚合物膠束給藥系統在療效與安全性上趨于成熟, 探索和優化適合規�；a的產業化制備方法, 也是拯待研究的關鍵問題.
參考文獻
[1]Wei N, Sun H, Liu GT.Advances in the targeting ATP-binding cassette transporters to overcome tumor multi-drug resistance[J].Acta Pharmaceutica Sinica (藥學學報) , 2010, 45 (10) :1205-1211.
[2]Xu S, Xu CF.Mechanism of multidrug resistance in tumor and reversal effect of traditional Chinese medicine:An advancement[J].Chin J Cancer Biother (中國腫瘤生物治療雜志) , 2006, 13 (6) :404--411.
[3]Zhang CG, Zhu WJ, Zhang XN.Novel polymer micelle mediated co-delivery of doxorubicin and P-glycoprotein si RNA for reversal of multidrug resistance and synergistic tumor therapy[J].Scientific Repo Rts, 2016, 6:23859.
[4]Cheng ZQ, Zhang W, Wang XY, et al.Progress on nano-sized drug delivery system reversing tumor and multidrug resistance of osteosarcoma[J].Journal of Pharnaceutical Practice (藥學實踐雜志) , 2016, 34 (2) :103-105.
[5]Zhang H, Fu LW.Multidrug resistance-associated proteins andtheir roles in multidrug resistance[J].Acta Pharmaceutica Sinica (藥學學報) , 2011, 46 (5) :479-486.
[6]Wu YQ, Fang WR, Li YM.Mechanism of Multidrug Resistance in Tumor and Reversal Drugs[J].Pharmaceutical and Clinical Research (藥學與臨床研究) , 2016, 24 (1) :43-47.
[7]Chavanpatil MD, Khdair A, Gerard B, Surfactant-polymer nanoparticles overcome P-glycoprotein-mediated drug efflux[J].Mol Pharmacol, 2007, 4:730-738.
[8]Qiu LP, Qiao MX, Chen DW, et al.Enhanced effect of p H-sensitive mixed copolymer micelles forovercoming multidrug resistance of doxorubicin[J].Biomaterials, 2014, 35:9877-9887.
[9]Fan ZY, Chen C, Sha XY, et al.Adding Vitamin E-TPGS to the Formulation of Genexol-PM:Specially Mixed Micelles Improve Drug-Loading Ability and Cytotoxicity against Multidrug-Resistant Tumors Significantly[J].PLOS ONE, 2015, 10 (4) :0120-129.
[10]Jin Y, Zhang ZJ, Jian LY, et al.Mixed Micelles of Doxorubicin Overcome Multidrug Resistance by Inhibiting the Expression of P-Glycoprotein[J].Journal of Biomedical Nanotechnology, 2015, 11 (8) :1330-1338.
[11]Kabanov AV, Batrakova EV, Alakhov VY.An essential relationship between ATP depletion and chemosensitizing activity of Pluronic?block copolymers[J].J Control Release.2003, 91 (0) :75-83.
[12]Batrakova EV, Li S, Li YL, et al.Effect of Pluronic P85 on ATPase Activity of Drug Efflux Transporters[J].Pharm Res.2004, 21 (12) :2226-2233.
[13]Danson S, Ferry D, Alakhov V, et al.Phase I dose escalationand pharmacokinetic study of pluronic polymer-bounddoxorubicin (SP1049C) in patients with advanced cancer[J].Br J Cancer, 2004, 90:2085-2091.
[14]Juan W.Valle, Anne Armstrong, Valery Alakhov, et al.A phase 2 study of SP1049C, doxorubicin in P-glycoprotein-targeting pluronics, in patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction[J].Invest New Drugs (2011) 29:1029-1037.
[15]Zhang W, Shi Y, Fang XL, et al.Multifunctional Pluronic P123/F127 mixed polymeric micelles loaded with paclitaxel for the treatment of multidrug resistant tumors[J].Biomaterials, 2011, 32:2894-2906.
[16]Wu WT, Guan ZY.Docetaxelloaded mixed micelles composed of Solutol HS15 and Pluronic F127 or folateconjugated F127:preparation, optimization and in vitro comparative characterization[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2015, 2:95-103.
[17]Annette R, Guido W.M.V, Harm AK.Advanced drug delivery devices via self-assembly of amphiphilic block copolymers[J].Advanceed Drug Delivery Reviews, 2014, 6 (24) :21769-21779.
[18]Zastre J, Jackson J, Bajwa M, et al.Enhanced cellular accumulation of a P-glycoprotein substrate, rhodamine-123, by caco-2 cells using low molecular weight methoxypolyethylene glycol-block-polycaprolactone diblock copolymers[J].Eur J Pharm Biopharm, 2002, 54:299-309.
[19]Xiao L, Xiong XQ, Yang XL.Role of cellular uptake in the reversal of multidrug resistance by PEG-b-PLA polymeric micelles[J].Biomaterials, 2011, 32:5148-5157.
[20]Wu XM, Sheng L, Li Y, et al.Role of breast cancer resistance protein in drug disposition[J].Acta Pharmaceutica Sinica (藥學學報) , 2016, 51 (9) :1368-1377.
[21]Guo SY, Zhang XX, Gan Y, et al.Effect of poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) -poly (ethylene oxide) micelles on pharmacokinetics and intestinal toxicity of irinotecan hydrochloride:potential involvement of breast cancer resistance protein (ABCG2) [J].Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62:973-984.
[22]Chen YZ, Sha XY, Fang XL, et al.In vitro and vivo studies on Methotrexate-loaded Pluronic P105/F127 mixed micelles for overcoming multidrug resistance in cancer[J].The 11th National Symposium on Young Pharmaceutical Pharmacy's Latest Scientific Research Achievements (第十一屆全國青年藥學工作者最新科研成果交流會) , 2012.
[23]Wu M, Wang M.Study on the Mechanism of Multidrug Resistance and Its Reversal[J].Contemporary Medicine (當代醫學) , 2011, 17 (21) :26-28.
[24]Christina K, Maria H, Kosmas K, et al.Glutathione-S-transferase-pi (GST-pi) expressione in renal cell carcinoma[J].Journal of Kidney Cancer and VHL, 2015, 2 (1) :25-29.
[25]Maciel D, Figueira P, Li YL, et al.Redox-Responsive Alginate Nanogels with Enhanced Anticancer Cytotoxicity[J].Biomacromolecules, 2013, 14 (9) :3140-3146.
[26]Teo JY, Hedrick JL, Yang YY, et al.p H and redox dual-responsive biodegradable polymeric micelles with high drug loading for effective anticancer drug delivery[J].Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2017, 13 (2) :431-442.
[27]Wu C, Yang JL, Liu MZ, et al.Redox-responsive core-cross-linked m PEGylated starch micelles as nanocarriers for intracellular anticancer drug release[J].European Polymer Journal, 2016, 83:230-243.
[28]Huang H, Liu J, Niu G.Multidrug resistance protein and topoisomerase 2 alpha expression in non-small cell lung cancer are related with brain metastasis postoperatively[J].Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8 (9) :11537-11542.
[29]Adeel Masood Butt, Mohd cairul Iqbal, Mohd amin, Haliza Katas.synergistic effect of ph-responsive folate-functionalized poloxamer 407-TPgs-mixed micelles on targeted delivery of anticancer drugs[J].International Journal of Nanomedicine, 2015, 10:1321-1334.
[30]Tian LL, Tang X, He HB, et al.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of etoposide submicro-emulsion for intravenous injection[J].Acta Pharmaceutica Sinica (藥學學報) , 2007, 42 (8) :892-897.
[31]Jaleh V, Farshid H, Hojjat SA, et al.Uptake of Etoposide in CT-26 Cells of Colorectal Cancer Using Folate Targeted Dextran Stearate Polymeric Micelles[J].Bio Med Research International, 2014:708593.
[32]Zhang HY, Zhuang JX.Research progress on atypical tumor multidrug resistance reversal agents[J].Drugs&Clinic (現代藥物與臨床) , 2015, 30 (6) :747-752.
[33]Chen YZ, Zhang W, Fang XL, et al.Dual-functional c (rg Dy K) -decorated Pluronicmicelles designed for antiangiogenesis and the treatment of drug-resistant tumor[J].International Journal of Nanomedicine, 2015, 10:4863-4881.
[34]Wang Y, Zhou L, Zhang CY, et al.Nanomedicine-based paclitaxel induced apoptotic signaling pathways in A562 leukemia cancer cells[J].Colloids and Surfaces B:Biointerfaces, 2017, 149:16-22.
[35]Wang L, Yu RS, Pang XB, et al.Effects of paclitaxel loaded-drug micelles on cell proliferation and apoptosis of human lung cancer A549 cells[J].Acta Pharmaceutica Sinica (藥學學報) , 2015, 50 (10) :1240-1245.
[36]Yin H, Lee ES, Kim D, Physicochemical characteristics of p H-sensitive poly (L-histidine) -b-poly (ethylene glycol) /poly (L-lactide) -b-poly (ethylene glycol) mixed micelles[J].J Controlled Release, 2008, 126 (2) :130-138.
[37]Xu JX, Tang JB, Zhao LH, et al.Advances in the study of tumor p H-responsive polymeric micelles for cancer drug targeting delivery[J].Acta Pharmaceutica Sinica (藥學學報) , 2009, 44 (12) :1328-1335.
[38]Liao DH, OU G, Xiang DX, et al.Progress in research of poly amino acid micelles in cancer therapy[J].Chinese Journal of New Drugs (中國新藥雜志) , 2013, 22 (2) :201-205.
[39] Hu XL, Li H, Luo SZ, et al.Thiol and p H dual-responsive dynamic covalent shell cross-linked micelles for triggered release of chemotherapeutic drugs[J].Polym Chem, 2013, 4 (3) :695-706.
[40]Gao ZG, Tian L, Hu J, et al.Prevention of metastasis in a 4T1 murine breast cancer model by doxorubicin carried by folate conjugated p H sensitive polymeric micelles[J].J Controlled Release, 2011, 152 (1) :84-89.
[41]Qiu LP, Long MM, Chen DW, et al.Preparation and Antitumor Activity of Hyaluronic Acid Polymeric Micelles Loaded with Doxorubicin[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals (中國醫藥工業雜志) , 2016, 47 (3) :294-299.
