摘要：目的:探討利培酮導致心動過緩的發生規律及特點, 為安全合理用藥提供參考。方法:利用HIS系統, 檢索具有臨床意義的心動過緩病例, 納入使用利培酮的病例進行分析。結果:患者服用利培酮, 多在4～6 mg的劑量發生有臨床意義的心動過緩。入院心率正常者和心動過緩者心率減慢平均值 (入院心率-最低心率, 求平均值) 分別為29次/分、17次/分。153例心動過緩患者住院期間末次心電圖示:85例心率<60次/分, 54例心率正常, 7例心律失常, 2例心動過速, 1例頻發室性早搏, 4例未知。結論:住院患者應用利培酮致心動過緩, 對癥處理僅1/3的患者心率恢復正常, 因此應密切監測心電圖, 特別是具有心血管事件高危因素者。
關鍵詞：利培酮; 抗精神病藥; 心動過緩; 心電圖; 不良反應;
1 引言
利培酮 (risperidone) 是一種非典型性抗精神病藥, 用于治療急性和慢性精神分裂癥。特別是對陽性和陰性癥狀及其伴發的情感癥狀 (如焦慮、抑郁等) 有較好的療效。也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀。利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑, 對五羥色胺受體 (5HT2) , 多巴胺受體 (D2) 、腎上腺素受體 (ɑ1、ɑ2) 和組胺受體 (H1) 親和力高, 對心臟的影響主要集中在ɑ2受體。研究示利培酮增加5-HT可引起心動過緩, 當竇性心律慢于室性心率時, 引起室性早搏[1]。
精神分裂癥患者心臟性猝死發生率較高, 一般認為與副交感神經活動減少有關�？咕癫∷幙蓽p慢心臟復極, 引起心動過緩, QT間期延長甚至房室傳導阻滯, 均增加患者室性心律失常和猝死的風險。動物試驗證實利培酮增加大鼠心率, 其心率變異性是心血管危險因素[2]。利培酮可致QT間期輕微延長, QT間期延長被認為是預測死亡率和心律失常藥物相關的心臟電位的一個有用的替代標記。利培酮致體重增加等代謝綜合征可能會引起血壓及心率的改變[3]。
盡管有研究顯示利培酮有益于急性期精神分裂癥的交感神經的平衡, 但是在住院患者服用利培酮時發現, 利培酮可減慢患者心率, 甚至發生心動過緩。“心動過緩”作為利培酮說明書未載明的不良反應值得重視, 進一步了解利培酮導致心動過緩的病例顯得尤為重要。文章探討利培酮導致心動過緩的情況, 分析服用利培酮心動過緩因素及心率減慢的治療結局。
2 方法
利用醫院信息系統 (hospital information system, HIS) , 檢索我院2015~2016年應用心寶丸和 (或) 注射用環磷腺苷葡胺 (Meglumine Adenosine Cyclphosphate) 提升心率的病例。本研究納入具臨床意義的心動過緩病例 (醫囑中未給予提升心率藥物, 認為心動過緩無臨床意義) , 錄入患者信息:年齡、性別、疾病診斷、病史和入院時心率, 患者的最低心率, 合并用藥信息, 患者出院時心率的治療結局等。共納入572份病例, 導致心動過緩或明顯減慢心率的病例中, 385例單用非典型性抗精神病藥物情況:利培酮101例 (26.2%) , 奧氮平 (olanzapine) 91例 (23.6%) , 喹硫平 (quetiapine) 58例 (15.1%) , 阿立哌唑 (aripiprazole) 56例 (14.5%) , 氨磺必利 (amisulpride) 55例 (14.3%) , 齊拉西酮 (ziprasidone) 13例 (3.4%) , 氯氮平 (clozapine) 11例 (2.9%) ;80例合并使用抗精神病藥, 其中有52例合并使用利培酮;其他患者未應用抗精神病藥物。本文主要分析應用利培酮且心率減慢的病例:單用利培酮101例, 利培酮合并其他抗精神病藥物52例, 合計153例。
3 研究結果
3.1 101例單用抗精神病藥物利培酮 (以下簡稱“單用組”) 分析
“單用組”引起心動過緩的病例中, 年齡均在18~65歲, 男性39例, 女性62例。病史2天~30年。除1例利培酮用于雙相情感障礙, 躁狂發作病例穩定情緒外, 余均用于治療精神分裂癥及其亞型 (ICD-10) [4], 其中10例合并基礎疾病。“單用組”患者中, 85例入院心率正常者, 服用不同劑量利培酮, 高劑量易導致患者心動過緩, 4~6mg合計79例 (93%) , 3mg及以下劑量6例 (7%) 。16例入院心率<60次/分的患者, 在服用2mg利培酮時即出現心動過緩的現象, 僅2例能夠耐受6mg劑量。
“單用組”患者, 85例入院時心率正常者, 心動過緩因素分析發現:9例患者服用利培酮時合并不同程度的低血鉀, 醫囑氯化鉀片或氯化鉀注射液補鉀的同時或補鉀后, 患者出現心動過緩;7例應用利培酮后心率加快或其他不良反應如靜坐不能, 給予普萘洛爾減慢心率或抗焦慮之后, 患者出現心動過緩;其他除利培酮外未發現明顯因素導致心動過緩。16例入院即心動過緩者, 給予利培酮后心率出現不同程度的減慢。
3.2 52例利培酮合用其他抗精神病藥物 (以下簡稱“合并用藥組”)
合并用藥組患者年齡19~65歲 (1例80歲患者除外) , 男性24例, 女性28例。病史在1月~35年。43例入院時心率者正常, 9例入院時伴隨不同程度的心動過緩。1例用于器質性精神障礙伴隨高血壓病、腦出血、甲狀腺功能亢進癥;1例伴有精神病性癥狀重度抑郁發作及精神分裂癥;其余均用于精神分裂癥及其亞型 (ICD-10) , 其中7例合并基礎疾病。“合并用藥組”中43例入院時心率正常, 9例入院心率<60次/分, 4~6mg利培酮合計36例 (69.2%) 。
精神分裂癥防治指南指出藥物治療原則:首選非典型性抗精神病藥物, 單一用藥原則, 定期評價療效及不良反應, 注重不良反應給患者生活質量帶來的影響[5]。但是在臨床應用中聯合兩種抗精神病藥物較為常見。極少數難治性精神分裂癥患者聯合應用3種抗精神病藥物。研究顯示3種及以上抗精神病藥物治療精神分裂癥, 藥物的不良反應有所增加[5]。“合并用藥組”中心動過緩病例:合用非典型抗精神病藥物31例;合用典型性抗精神病藥物15例;3聯抗精神病藥物6例。
3.3 利培酮致心動過緩患者住院期間末次心電圖
情況分析見表1。
表1 單用組與合并用藥組對癥治療后末次心電圖情況Tab 1 Terminal electrocardiogram after symptomatic treatment by single or combined therapy
“單用組”心動過緩后, 給予180~900 mg·d心寶丸和 (或) 注射用環磷腺苷葡胺30~90 mg·d提升心率, 5例心律失常 (2例入院心功能異常, 3例入院時心電圖正常) , 3例Q-T間期延長, 3例P-R間期縮短, 2例P-R間期延長, 6例ST-T改變, 3例T波改變。
“合并用藥組”心動過緩后, 給予180~900 mg·d心寶丸和 (或) 注射用環磷腺苷葡胺30~90 mg·d提升心率, 1例心律失常, 2例QT間期延長, 1例下壁前側壁T波平坦。
4 討論
本研究納入153例服用利培酮且心動過緩的病例 (男64例, 41.8%;女89例58.2%) 。對癥治療后心率仍然<60次/分, 伴隨QT間期延長、ST-T改變、T波改變、P-R間期改變、心律失常的病例共有99例 (64.7%) 。繼續原治療方案心率恢復正常者33例 (21.6%) ;調整治療方案心率恢復正常者21例 (13.7%) 。2015年Takeuchi H等的一項抗精神病藥物與QT間期延長的Meta分析:目前沒有證據表明抗精神病藥物的應用與惡化QT間期有關[6]。本研究觀察到精神分裂癥及其亞型患者中利培酮可引起心動過緩并致心電圖異常, 64.7%的患者停用或減量利培酮對癥治療后心電圖仍然異常。提示利培酮引起的心動過緩發生情況及機制以及與心電圖異常的關系值得深入研究[7]。
體外生理實驗證明利培酮可快速激活延遲整流鉀電流和延長心肌動作電位時程的分離, 動物實驗表明低劑量的利培酮對心電圖沒有顯著影響, 高劑量時可導致心動過緩和QT間期延長, 超治療劑量延長心室單相動作電位的持續時間[8,9]。本研究發現患者服用利培酮, 多在4~6mg的劑量發生較為顯著的心動過緩。因此臨床應用利培酮加量至4~6mg時, 應密切監測心電圖, 以便發現心動過緩及心電圖改變并及時處理。
部分研究顯示利培酮導致的心血管病變與患者心臟猝死家族史相關[10]。利培酮致精神分裂癥患者心動過緩, 調查發現血鉀異常 (9例) 、β受體阻滯劑應用 (7例) 的可能影響因素外, 未見其他明顯導致心動過緩的相關因素。臨床使用利培酮時, 應充分了解患者心臟功能, 評估心率減慢的高危因素。對于已導致的心動過緩, 治療策略多采用減低利培酮用量、換藥, 和 (或) 對癥給予藥物提升心率。利培酮導致的心動過緩發生幾率以及可逆與否, 未見相關報道, 利培酮導致心動過緩的機制尚不明確, 還需深入研究。
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