摘 要： 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是東南亞地區常見的頭頸部惡性腫瘤,可發生于各個年齡階段,隨著社會的老齡化,老年NPC患者的數量也在不斷增加。老年NPC有著自己獨特的臨床特征,如早診率低、分期晚和合并疾病多等,這些特點直接影響到老年患者的規范化治療及長期生存。在調強放射治療(radiation therapy,RT)的背景下,老年患者能較好的耐受RT,但目前治療中的主要爭議是聯合化療的應用及化療方案的選擇。在選擇化療方案時,臨床醫生應著重考慮老年NPC患者的合并疾病、復發轉移高危因素以及治療相關的不良反應,從而選擇高效低毒的治療方案。此外,靶向治療和免疫治療等在日后也可能應用于NPC的治療中,其前景值得期待。因此,本文結合老年NPC患者的臨床特點對其治療策略作一綜述,以期為老年NPC患者制定更優化的治療方案提供一些新的參考依據。
關鍵詞： 鼻咽癌; 老年醫學; 放射療法; 藥物療法; 靶向治療; 免疫治療; 合并癥;
Abstract： Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a common malignant tumor in head and neck,endemic in Southeast Asia.It can occur at any age.With the world’s population continuing to age,a greater proportion of patients with NPC are elderly.The elderly NPC patients are characterized with low early diagnostic rate,advanced clinical stage and multiple comorbidities,which have a substantial impact on the use of standard chemo-radiotherapy and long-term survival in older patients.With the widespread application of intensity modulated radiation therapy,the elderly NPC patients can tolerate radiotherapy well.However,the main challenge is the application of combined chemotherapy and the choice of chemotherapy regimen.Clinicians should focus on comorbidities,high-risk factors for relapse and metastasis,and treatment-related adverse events in elderly NPC patients,to choose a highly-effective and low-toxicity chemotherapy regimens.In addition,targeted therapies and immunotherapy have become new research directions in the future and the prospect of treatment is worth looking forward to.This article summarizes the clinical characteristics and management of NPC in elderly patients in order to provide a reference for the development of a more optimal treatment regimen.
Keyword： Nasopharyngeal carcinoma; Geriatrics; Radiotherapy; Drug therapy; Targeted therapy; Immunotherapy; Comorbidity;
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是頭頸部常見的惡性腫瘤之一,高發于東南亞地區,占全球新發病例的70%左右,其中約40%來自中國,尤其是中國南方地區[1]。NPC的高發年齡是40～60歲,隨著我國人口的老齡化及人均壽命的延長,老年NPC患者日漸增多,相關報道顯示,在NPC高發地區老年患者(≥60歲)占總發病人數的13.8%[2],而在非高發地區老年患者的所占比例更高,約為35.0%[3]。老年NPC患者的臨床特點和治療策略與年輕患者相比,存在一定的差別,如癥狀不典型、早診率低、分期晚和治療不規范等,另外,老年人身體的各系統功能開始逐漸減退,常合并與NPC無關的其他疾病,這些問題都將對患者的治療及預后產生不利的影響[4,5],因此,本文檢索了近些年國內外有關文獻,就老年NPC的臨床特點及治療的研究進展進行綜述。
1、 老年鼻咽癌的特點
老年NPC的中位發病年齡為64歲,其中男性發病率高于女性,男女發病比率約為5.5∶1,病理類型以非角化性未分化型為主,NPC的首發癥狀以頸部腫塊、血涕、鼻塞和耳鳴等癥狀多見,約50%的老年患者因無痛性頸部淋巴結腫大而就診[6]。然而,ZHANG等[7]回顧性研究了212例≥65歲的NPC患者的臨床資料,從中發現與一般患者相比,老年患者初診時表現出更多的局部侵犯和較少的頸部腫塊癥狀,提示老年患者起病時主要以局部進展為主;另外,有20%的老年患者在初診時即出現顱神經受累,明顯高于一般患者的8%～12%。由于上述的癥狀缺乏特異性,同時老年人的敏感性差,導致老年NPC患者的早診率較低,曾奇等[6]研究報道,25%的老年患者在出現癥狀6個月后才至醫院就診。然而在發病率較低的地區,NPC的防治更加不受重視,ZHANG等[7]報道約50%的老年患者在出現癥狀1年后才確診為NPC。因此,大部分老年NPC在就診時已經是中晚期。曾奇等[6]和ZHANG等[7]的2項回顧性研究中Ⅲ～Ⅳ期的患者所占比例均≥70%。
老年腫瘤患者的身體各器官功能隨著年齡的增長而逐漸減退,往往會合并循環、呼吸和內分泌等系統的慢性疾病。ZHANG等[7]的研究顯示,在212例≥65歲的老年NPC患者中,67.9%存在合并癥,最常見的是高血壓(26.4%),其次是冠心病(16.5%)、腦血管疾病(10.4%)、糖尿病(9.0%)、肺結核(7.1%)以及肝炎(5.7%),其中16.0%為重癥疾病。DRONKERS等[8]的研究顯示,有合并疾病的頭頸部鱗癌患者更容易受到非規范化治療的,最終導致療效下降。因此,老年NPC患者的合并疾病是治療前重要的評估指標。在頭頸部腫瘤治療中,Charlson合并癥指數(charlson comorbidity index,CCI)和成人共存疾病評價指數27條目(adult comorbidity evaluation-27 index,ACE-27)是最常用的評估工具[9]。研究表明,這2種方法在老年腫瘤患者的功能狀態評估和治療耐受性預測方面作用相似,但ACE-27對疾病的分級和分型更加完善,可作為腫瘤患者死亡率的獨立預測因素[10]。SZE等[11]對103例≥70歲的NPC患者進行的分析顯示,合并疾病是影響患者生存率的獨立預后因素,ACE-27評分為2～3分的患者5年總生存(overall survival,OS)率和腫瘤特異性生存(cancer specific survival,CSS)率分別為20.6%和53.0%,明顯低于評分為0～1分患者的48.5%(P=0.003)和71.1%(P=0.02);同時,ACE-27評分也是放射治療(radiation therapy,RT)后3個月內死亡的唯一預后影響因素。YANG等[12]的研究采用CCI量化合并疾病,評估合并疾病對NPC患者生存的影響,結果表明CCI評分越高,NPC患者的5年OS越差;另外還發現年齡調整后的CCI能更好的對NPC患者進行預后分層。在HUANG等[13]的回顧性研究中,≥65歲的NPC患者大部分來自非高發地區,此結果同樣表現出CCI對老年NPC生存的預后價值。以上研究提示,合并疾病對老年NPC患者的生存有重要影響,是決策治療時候的主要考慮因素。然而,在實際臨床中仍應用甚少,尚需前瞻性的隨機對照研究以進一步驗證其可行性及有效性。
2 、老年NPC的治療策略
NPC的治療遵循分層治療的原則,即早期患者采用單純RT進行治療,局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)患者則采用聯合化療和靶向治療等綜合治療的方法。但是,由于納入標準的限制,在大多數驗證治療方案的隨機對照研究中會將老年患者排除在外[14,15]。因此,需進一步探討目前的治療原則能否同樣應用于老年患者。
2.1、RT
NPC是一種對RT高度敏感的腫瘤,隨著RT技術的不斷進步,NPC的治療從傳統的二維RT(two-dimensional radio therapy,2D-RT)發展到三維適形RT(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT),現階段已步入調強RT(intensity-modulated radio therapy,IMRT)時代。IMRT可獲得高度的物理適形劑量分布,在給予腫瘤區域高劑量照射的同時更好地保護腦干、脊髓和腮腺等正常組織,在不增加患者不良反應的前提下改善腫瘤的局部控制率(local control,LC)。在DU等[16]的薈萃分析中,與2D-RT相比,IMRT能顯著提高NPC患者5年LC[比值比(odds ratio,OR)=2.09,95%可信區間(confidence interval,CI):1.82～2.37]和OS(OR=1.70,95% CI:1.36～2.12),且RT相關的口干癥、張口困難及顳葉損傷等晚期毒性發生率明顯降低。在IMRT的治療基礎上,Ⅰ～Ⅱ期NPC的5年生存率可達95.0%,Ⅲ～Ⅳb期可以達到80.0%左右[17]。
既往有研究報道,老年患者與中青年患者一樣能夠耐受頭頸部的高劑量RT[18]。近期的2項關于老年NPC接受IMRT的研究取得了令人滿意的結果。ZHANG等[7]回顧分析了212例接受RT的≥65歲NPC患者的生存情況,95%的患者完成了全部RT計劃,鼻咽部中位累計RT劑量為72 Gy,5年LC率、CSS率和OS率分別為68.8%、63.5%和47.0%,其中33例接受IMRT的患者5年LC率和OS率分別達87.3%和67.9%,明顯高于同時期接受傳統RT的患者(63.9%和43.4%,P=0.004和P=0.005)。在JIN等[19]等的回顧性研究中,共納入126例≥70歲的NPC患者,所有患者均按計劃完成了IMRT,鼻咽部原發灶的中位RT劑量為68.4 Gy,轉移淋巴結為64.6 Gy,5年CSS率和OS率分別為67.3%和54.0%,治療期間3～4級黏膜炎、骨髓抑制以及放射性皮炎的發生率分別為18.3%、10.3%和6.3%。由此可見,老年患者采用IMRT治療的完成率高,不良反應可耐受,對于老年NPC患者是非常不錯的選擇。
2.2、 同步放化療(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)
化療是NPC綜合治療中的重要組成部分,通過使RT增敏及細胞毒性藥物的全身效應以清除局部病灶及潛在轉移灶。較多臨床試驗已經證明,化療可以進一步降低局部復發及遠處轉移風險,從而延長無病生存(disease free survival,DFS)期及OS期[20,21,22]。一項包括19項隨機試驗的薈萃分析結果顯示,化療的益處與使用時機有顯著的關系,最優的方案是CCRT或加輔助化療(adjuvant chemotherapy,AC),而序貫化療沒有帶來生存率的提高[23]。因此,CCRT被認為是局部晚期疾病的首選化療方案。
由于藥物的藥代動力學和藥效學在不同年齡患者中存在差異,對于老年人,同樣的化療藥物往往有著更高的毒性,嚴重者可導致RT中斷,因此在實際環境下化療的療效尚沒有明確定論[24]。在以2D-RT為主的時期,LIU等[25]采用傾向得分匹配(propensity score matching,PSM)的方法將接受單純RT與CCRT的≥65歲NPC患者進行配對分析,結果顯示CCRT可以提高老年NPC患者的OS、CSS和DFS,但是3～4級的急性粒細胞減少、口腔黏膜炎及嘔吐發生率增加,且在ACE-27評分≥2分的患者中并沒有觀察到CCRT在生存上的獲益。在IMRT時代,YANG等[26]在一項包含198例≥60歲NPC患者的研究中發現,相較于單純RT,CCRT可以降低老年NPC患者疾病進展風險[風險比(hazard ratio,HR)=2.511,95% CI:1.240～5.088,P=0.011],并且通過PSM的方法進一步證實了該結果的可靠性;另外,此項研究還根據治療前EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)-DNA水平進行分層分析,發現CCRT的生存優勢只存在于高EBV-DNA水平的患者中。然而,近期的2項納入≥70歲NPC患者的回顧性分析結果顯示,在IMRT的基礎上增加化療并沒有進一步改善長期生存[19,27];值得注意的是,這2項研究中均報道在ACE-27評分≥2分的患者中,CCRT組的5年生存率反而更差�？梢�,部分老年NPC患者采用單獨IMRT治療已經足夠,聯合化療的必要性需要重新評估,應該在全身功能狀態良好且具有較高復發轉移風險的老年患者中積極應用。對于治療前存在合并疾病的老年NPC患者,在實際應用中適當地降低治療強度可能是有益的,尤其是對于那些合并重癥疾病的患者。
2.3、AC
AC方案可以繼續殺死放療后殘留的腫瘤細胞,從而延長無進展生存(progression free survival,PFS)期。根據Intergroup-0099研究以及后續驗證試驗的結果[20,21,22],局部晚期NPC推薦的AC方案是順鉑(cisplatin,DDP)+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)(PF方案):DDP(80～100 mg/m2),5-FU(800～1000mg/m2,維持4～5 d),每4周為1個療程,共3個療程。在BLANCHARD等[23]的薈萃分析結果中,相較于單獨RT,RT后增加數周期AC并不能提高生存率,然而,有關CCRT后的AC能否帶來額外的生存獲益卻沒有進一步分析。CHEN等[28]為了驗證CCRT后AC的價值,在Ⅲ期臨床試驗中納入508例Ⅲ～Ⅳb期的NPC患者,將患者隨機分配至CCRT+PF方案AC組(CCRT+AC組)或單純CCRT組,研究結果發現2組的5年OS率和PFS率相似,分別為83.0%、80.0%(P=0.35)和75.0%、71.0%(P=0.45),由此認為CCRT后繼續AC并不能繼續提升局部晚期NPC的生存期。近期,有學者提出可根據RT后是否存在復發轉移風險決定AC的使用,如CHAN等[29]篩選出RT后EBV呈陽性的NPC患者(216/789),將其中104例隨機分配至吉西他濱(gemcitabine,GEM)+DDP(GP方案)AC組或觀察隨訪組,然而,結果沒有觀察到OS率(64.0% vs67.8%,P=0.79)、無遠處轉移率(distant failure free survival,D-FFS)(58.9% vs63.8%,P=0.84)及PFS(49.3% vs54.6%,P=0.75)的提高。另一項根據RT后EBV-DNA水平來選擇AC方案的隨機對照試驗(NCT02135042)正在進行中,期待試驗結果能夠為生物標志物指導AC提供更多的證據。
AC療效不顯著的可能原因是以往使用的5-FU在控制轉移方面的強度較弱,而其他化療藥物如紫杉醇和GEM等更加能夠推遲遠處轉移出現的時間[30];另一個潛在的原因是AC依從性差,相當一部分患者在接受CCRT后,需要從急性治療毒性中恢復,AC的完成率較低,相關研究報道顯示,僅52%～63%的患者完成了計劃的治療周期[21,22,28]。有研究報道顯示,只有在同期放化療期間與AC期間可耐受≥2個周期化療的患者才可實現顯著生存獲益[31]。雖然目前尚未出現針對老年NPC單純RT或CCRT后AC的研究,但根據已得到的隨機試驗結果,AC的價值尚存在爭議,因此在老年NPC患者中的應用需慎重考慮。
2.4 、誘導化療(induction chemotherapy,IC)
IC是在RT之前使用的化療,相較應用于RT之后的AC,IC具有早期清除微轉移、縮小腫瘤體積、減輕RT反應和更好的耐受性等優點。在一項包含27項隨機對照研究的薈萃分析中分別比較了不同放化療結合方案在NPC患者長期生存上的獲益情況[32],發現IC+CCRT是IMRT時代中最適用的治療策略。CHEN等[33]將4項結果不一致的隨機對照研究進行了匯總分析,并研究發現在CCRT之前加用IC可以提高局部晚期NPC患者的OS期和PFS期。最近,一項研究局部晚期NPC IC療效及安全性的研究[15]發布了長期隨訪結果,相較于單純CCRT,采用多西紫杉醇(docetaxel,DTX)+DDP+5-FU(TPF方案)的IC+CCRT將局部晚期NPC患者5年OS率由77.7%提升至85.6%(P=0.042),PFS由66.4%提升至77.4%(P=0.019),D-FFS由79.8%提升至88.0%(P=0.030),無局部區域復發(loco-regional failure free survival,LR-FFS)率由83.8%提升至90.7%(P=0.044)。在安全性方面,僅觀察到IC+CCRT組更高的3～4級白細胞減少(41% vs17%,P<0.0001),其余的急性期不良反應及晚期反應均與單純CCRT組相似。ZHANG等[34]的一項類似的隨機對照研究同樣證實IC+CCRT能進一步提高局部晚期NPC的OS、PFS和D-FFS,不過這項研究采用的是GP方案IC,IC+CCRT治療組的3年OS率和PFS率已經達到94.6%和85.3%,其5年的生存結果值得期待。然而,CAO等[35]的隨機對照研究中采用PF方案IC,結果顯示IC+CCRT能明顯提高局部晚期NPC患者的PFS率和D-FFS率,而在局部區域的控制方面沒有改善,遠處轉移率的降低沒有轉化成總生存的提高。
可見,IC在NPC綜合治療中占據重要地位,因其治療耐受性及依從性較好,在老年患者中也更容易被接受。ZENG等[36]回顧性分析了171例≥60歲的無遠處轉移NPC患者,111例(64.9%)接受PF方案IC+RT,44例(25.7%)接受CCRT,按2∶1的比例通過PSM方法配對分析,結果顯示IC+RT組的5年CSS、OS、LR-FFS和D-FFS均與CCRT組相似,3～4級急性血液學毒性、口腔黏膜炎以及皮膚反應的發生率均低于CCRT組。然而,WANG等[37]回顧性分析了193例≥60歲的局部晚期NPC患者,82例(42.5%)接受DTX+DDP(TP方案)的IC+CCRT,111例(57.5%)接受單純CCRT,同樣通過PSM的方法配對比較2組的5年生存率和急性不良反應,結果提示IC+CCRT非但沒有改善局部晚期老年NPC的生存率,反而增加了3～4級急性治療相關毒性(29.9% vs17.7%,P=4.8×10-6)。上述可見,IC+RT的治療方式在老年NPC患者中可行性更高,其療效與CCRT相當,治療相關的不良反應發生率更低,對基礎功能狀態較差的老年患者來說是較好的選擇。目前主要的問題是誘導方案的選擇,今后的相關研究應注重不同IC方案在生存獲益及毒性上的差異,從而發現更適合老年患者的低毒化療方案。
2.5、 靶向治療
放化療聯合治療的毒性比單獨進行RT要高的多,在體力狀態不佳和合并疾病較多的老年患者中難以執行。因此,為了尋求不影響療效且能降低毒性的治療方案,分子靶向治療成為了研究熱點,靶向治療可以針對已經明確的致癌位點,特異性殺傷腫瘤細胞。目前在NPC中研究較多的靶點是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR),針對這些靶點的藥物在鉑類難治性NPC患者中已顯示出臨床療效。
西妥昔單抗(cetuximab,CTX)是一種針對EGFR的人鼠嵌合型單克隆抗體,其最先應用于頭頸部鱗癌的治療,與RT聯合治療局部晚期頭頸部鱗癌具有明顯的生存獲益,安全性可接受[38]。關于CTX在NPC中的應用,2項II期前瞻性隨機研究證實了放化療聯合CTX治療局部晚期NPC和復發轉移性NPC的可行性[39,40]。MA等[40]研究報道,在接受RT同步CTX和DDP的局部晚期NPC中,87%的患者發生3～4級口腔黏膜反應,發生率明顯高于CCRT中的33%[15,28]。隨后,XU等[41]進行了一項Ⅱ期隨機對照試驗,比較44例Ⅲ～Ⅳ期NPC患者在IC后分別接受CCRT或RT同步CTX的療效及安全性,RT同步CTX組中3～4級急性黏膜炎的發生率為80.9%,皮疹發生率為33.3%,均明顯高于CCRT組(47.8%和0.0%)。由于該試驗中3～4級不良反應的發生率出乎意料地高,該試驗被提前終止,這提示在臨床實際應用中,RT同步CTX與CCRT的療效相仿,但是在治療過程中引起嚴重的急性不良事件的可能性更大。
尼妥珠單抗(nimotuzumab,NTX)是以EGFR為靶點的人源化單克隆抗體,具有選擇性強、半衰期長和不良反應少等優勢。與CTX相比,NTX無論是與放化療聯合還是作為RT前的誘導治療,都顯著減輕靶向治療帶來的黏膜反應和皮疹。WANG等[42]回顧性分析了75例接受根治性放療的≥60歲的NPC患者,所有患者均完成了RT聯合NTX靶向治療,并且有77%的患者接受6個療程及以上的靶向治療,結果顯示3年D-FFS率和PFS率分別為98.6%和89.7%,而且療程中≥3級的血液學毒性和黏膜炎的發生率分別為34.7%和12.0%,沒有患者出現皮疹�？梢�,RT聯合NTX的治療方案在老年NPC患者中是安全有效的,這也為無法耐受CCRT的老年患者提供了選擇。
在抗血管生成方面,LEE等[43]的研究顯示,在局部晚期NPCCCRT基礎上加用貝伐珠單抗(bevacizumab)可實現90.8%的2年D-FFS率,然而2年PFS率只有74.7%,3～4級黏膜炎和放射性皮炎的發生率為77.3%和13.6%�？梢�,在NPC標準放化療中加入貝伐珠單抗是可行的,并可能延緩遠處亞臨床病灶的進展。
盡管現階段使用靶向治療的病例逐漸增多,但局部晚期NPC的長期存活率仍未見明顯改觀。上述多數研究樣本量較小,且缺乏大樣本隨機對照研究數據支持,期待更多Ⅲ期隨機對照試驗的開展,進一步證實靶向治療在NPC中的臨床應用價值。
2.6、 免疫治療
免疫治療是應用腫瘤免疫的機制,通過主動或被動方法改變腫瘤細胞或效應細胞的免疫學特征,從而改變機體抗腫瘤免疫應答水平,達到殺傷、抑制腫瘤細胞目的的生物治療方法[44]。這種治療方法在NPC中有較好發展前景,治療方式包括腫瘤疫苗、過繼性免疫細胞療法和免疫檢查點抑制劑。
近年來,免疫檢查點抑制劑在NPC免疫治療方面取得了突破性進展,主要包括程序性細胞死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性細胞死亡配體-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)的單克隆抗體[45]。目前在臨床中應用較廣泛的主要是針對PD-1和CTLA-4的抗體。
據報道,NPC中PD-L1陽性率高達90%以上,這提示PD-1抗體在NPC治療中具有很大的潛力[46]。近幾年,有3項評估PD-1抗體在復發轉移性NPC中應用價值的臨床試驗已被報道,顯示出了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性,PD-1抗體單藥治療可實現20.5%～34.0%的客觀緩解率,1年PFS率為19.3%～33.0%,1年OS率可達59.0%～63.0%,為一線治療失敗的復發轉移性NPC提供了新的治療選擇[47,48,49]。在FANG等[49]的研究中,還探索了PD-1抗體與化療聯合治療的療效,客觀有效率達91.0%,1年PFS達61.0%;除了PD-1抗體聯合化療,雙免疫治療也表現出了樂觀的前景,在接受PD-1抗體單藥治療的93例患者中有8例曾經接受過伊匹單抗(CTLA-4抑制劑)治療,對比未接受過伊匹單抗治療的患者,前者具有更高的客觀緩解率(75% vs30%)。另外2項有關PD-1抗體聯合放化療一線治療局部晚期NPC的臨床研究(NCT03581786和NCT03707509)也在進行中�？傮w而言,免疫治療已經在臨床試驗中證明其對于NPC的有效性,但是還在實驗階段。
3、 小 結
隨著人口老齡化的趨勢,老年腫瘤患者的治療需求日漸突出。由于老年NPC患者器官功能下降,合并疾病多,治療耐受性不如中青年,因此在治療時需謹慎對待,針對老年NPC患者的治療方案應綜合年齡、分期、合并疾病以及生物標志物等因素,對于經過適當挑選的老年患者,都應接受最佳個體化治療。今后在老年NPC中的主要研究應集中在合并疾病對治療影響、化療方案的優化及生物標志物的識別等方面,為臨床治療提供充足的證據支持。
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