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早產兒BPD的醫學治療和營養支持

時間:2020-11-04作者:吳孟軒 余加林
本文導讀:這是一篇關于早產兒BPD的醫學治療和營養支持的文章,摘 要: 支氣管肺發育不良(BPD)是早產最常見、最嚴重的后遺癥之一,其遠期結果涉及多個器官系統,包括對肺功能和神經發育等方面的不良影響。隨著圍生期醫療技術的發展和新生兒轉運體系的成熟,早產兒(尤其是極低

  摘    要: 支氣管肺發育不良(BPD)是早產最常見、最嚴重的后遺癥之一,其遠期結果涉及多個器官系統,包括對肺功能和神經發育等方面的不良影響。隨著圍生期醫療技術的發展和新生兒轉運體系的成熟,早產兒(尤其是極低及超低體重兒)存活率較前明顯升高,BPD的發生隨之呈逐年上升趨勢。防治BPD成為困擾廣大醫務工作者的重要難題,也令更多學者加強了針對該疾病的研究力度。作者回顧了最近在此領域的研究,總結了BPD的定義、病理特征、發病機制及防治等方面取得的進展,期望能有助于指導臨床醫生更好地治療BPD。

  關鍵詞: 早產兒; 支氣管肺發育不良; 藥物療法; 營養支持; 綜述;

  支氣管肺發育不良(BPD)也稱為新生兒慢性肺疾病,由國外學者NORTHWAY第1次描述報道。自第1次描述以來,BPD的定義發展逐漸趨于完善。從那時起,人們一直不懈努力地了解其病理生理學,并開發有效方法來防治BPD,F將BPD的定義、病理特征、發病機制及防治新進展情況綜述如下。

  1、 BPD定義、病理特征及發病機制

  BPD由多種病因所致,一般在嚴重呼吸窘迫綜合征(RDS)出現之后,以繼發性的形式出現。該病是早產兒氧依賴(需氧濃度大于21%)在28d以上,并依照達評估時需氧程度(吸入氧濃度分別為21%、>21%~30%、>30%,甚至需要輔助呼吸支持)將其分為輕、中、重度3個類別[1]。

  經典的BPD的病理特征包括嚴重氣道受損、肺纖維化、實質慢性炎癥與鱗狀上皮化生。隨著對BPD的認識不斷增加,臨床能夠早期識別并給予積極的藥物治療及機械通氣呼吸支持。故與以往比較,本疾病的病理特征發生了一定變化,表現為肺泡體積增加、數量減少、結構簡單、微血管異常等,同時,還會表現出持續炎性反應。呼吸道受損現象及肺泡纖維化表現相對輕微,炎性反應、感染、機械損傷為造成疾病發生的主要因素,被稱為新型BPD。

  BPD的發生機制較為復雜。王丹丹等[2]總結發現,遺傳易感性、氧化應激、早產、感染、高濃度氧、機械通氣傷與BPD的發生緊密相關。肺發育不成熟、氧化應激、炎癥損傷、修復異常為BPD發生的關鍵。

  2、 早產兒BPD的輔助治療

  BPD的治療至今尚無確切統一標準,但均是以避免肺二次損傷、促進肺損傷修復及肺發育為目的,結合患兒臨床情況,給予多種藥物及輔助手段進行治療。
 

早產兒BPD的醫學治療和營養支持
 

  2.1、適當氧合

  有研究發現,引發動物模型肺部受損的顯著因素在于血氧不穩。一項動物實驗的高氧組小鼠肺泡發育受阻,吸入過高濃度氧能促使高活性氧自由基產生、導致肺水腫及炎性反應,從而阻礙肺泡發育成熟[3]。RAFFAY等[4]進行的回顧性分析結果顯示,BPD發生與生命前26d內高氧暴露相關。而在極早產兒生后的頭幾周間歇性低氧血癥事件逐漸增加,而間歇性低氧血癥事件與BPD的發生有關[5]。通過氧療(臨床通常對早產兒使用低流量鼻導管氧療)使早產兒血氧穩定在一定水平,對預防BPD具有一定作用。氧療同時需嚴密監測血氧飽和度,確保用氧合理。

  2.2 、溫和化呼吸機支持策略

  機械通氣已被大量回顧性分析研究證實為BPD發生的危險因素。其主要通過高濃度氧暴露、氣壓傷及容量傷參與到BPD發病機制中。且BPD的發生與機械通氣時長、參數設置呈正相關[6]。目前,臨床越來越多地提倡溫和化通氣策略,嚴格掌握氣管插管及侵入性機械通氣指征。但對極低出生體重兒,早期進行插管-表面活性物質-撤管法能改善氧合并降低BPD發生率。在早產兒初級呼吸支持和拔管后過渡階段給予經鼻持續氣道正壓通氣(NCPAP)和經鼻間歇正壓通氣(NIPPV)二者均為有效的選擇。NIPPV在上述2種情況下效果均優于NCPAP,但有限的現有證據表明,其對病死率和BPD發生率的影響無明顯差異[7]。無創高頻通氣(NIHFV)是一種較新的無創通氣模式,結合了NC-PAP和高頻通氣優點,能維持肺泡穩定,避免氣壓傷。有學者根據現有國內外文獻報道建議,NIHFV可作為其他無創通氣模式失敗后的營救性治療,或在有創通氣撤機后出現呼吸窘迫和(或)明顯三凹征的情況下應用[8]。一項納入了4項隨機對照試驗共218例患兒進行的meta分析結果顯示,NIHFV組患者在治療成功率和拔管成功率方面均優于NCPAP組,但并發癥中的BPD無明顯差異[9]。NIHFV的對BPD的預防效果尚需進一步嚴格評估。非侵入性神經調節通氣輔助(NIV NAVA)是唯一使用非空氣信號(膈肌電活動)觸發和驅動呼吸機輔助的通氣模式。其優點包括改善患兒與呼吸機的相互作用、使呼吸支持能自我調節等。GUPTA等[10]的一項前瞻性研究納入了10例嬰兒進行比較分析,結果顯示,NIV NAVA模式下的膈肌電活動峰值(代表潮氣吸氣壓力)明顯低于NCPAP/雙相模式,認為NIV NAVA可在早產兒中安全使用,但其局限在于樣本量較小,尚需大數據加以驗證。

  2.3 、允許性高碳酸血癥(PHC)

  PHC策略與RDS患兒生存率提高有關。而RDS是BPD發生的危險因素,故有學者認為,PHC能發揮間接預防BPD發生的作用。既往動物實驗研究發現,高碳酸血癥組家兔的氣道峰壓、肺通透性指數、支氣管肺泡灌洗液中蛋白質含量均降低,表明PHC對肺損傷具有保護作用[11]。在新生兒重癥監護病房中PHC也作為呼吸衰竭救治的常規策略使用,但其對BPD的防治效果及安全性尚有許多學者表示質疑。2018年發表的一項隨機對照試驗結果顯示,高碳酸血癥組嬰兒中-重度BPD、壞死性小腸結腸炎發生率均高于低碳酸血癥或正常碳酸血癥組[12]。

  3 、早產兒BPD的藥物治療

  3.1 、肺表面活性物質(PS)

  PS具有降低肺泡表面張力的作用。早產兒肺發育的成熟度與胎齡呈正比,出生胎齡越小PS不足越明顯,肺成熟度越低。新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)常需給予呼吸機輔助通氣,因缺少PS的肺泡被強迫擴張與塌陷,極易引發肺損傷。臨床通常給予外源性PS輔助治療。但有研究表明,僅給予PS輔助治療對RDS早產兒發生BPD的預防效果不夠理想[13]。潘靜等[14]通過對極低出生體重兒采用PS聯合布地奈德治療和單用PS治療進行療效觀察分析發現,PS聯合布地奈德組早產兒BPD發生率、機械通氣時間、吸氧時間均優于對照組,認為氣管內滴入PS聯合布地奈德能降低重度NRDS患兒發生BPD的概率。

  3.2 、糖皮質激素(GCs)

  GCs抗炎效果顯著,具有加快人體PS合成的作用,還能全面提升β-腎上腺素效用發揮率,提高抗氧化劑含量水平,確保細胞穩定。另外,GCs在抑制白三烯和前列腺素合成、清除殘余肺液方面也具有滿意成效。

  3.2.1、 產前使用GCs

  產前對產婦使用GCs在預防NRDS、腦室內出血、全身性感染方面具有一定效果,可保護新生兒并降低其病死率[15]。但有研究表明,產前對產婦應用地塞米松、倍他米松等藥物無法規避BPD的發生,甚至多療程應用可顯著增加患BPD的風險[16,17]。

  3.2.2、 出生后使用GCs

  臨床已有對BPD高風險患兒和確診BPD患兒使用GCs。按使用時機分為早期和晚期。初次使用激素時間小于出生后7d者為早期,初次使用時間大于或等于出生后7d者為晚期。早期應用GCs可降低早產兒氧依賴水平,能盡早撤管,有助于預防BPD的發生。但使用GCs的不良反應包括造成血壓升高、胃腸出血及感染發生的概率升高。如情況嚴重,還會對早產兒肺組織結構、腦神經發育造成不良影響。在對神經系統的遠期損害方面GCs中的地塞米松比氫化可的松嚴重。而與早期使用GCs比較,晚期給予GCs可降低BPD發生率,對早產兒的神經系統損害更輕微。有學者認為,應慎重在早期使用GCs,對難以撤機的高危早產兒可在晚期使用GCs,并嚴密追蹤隨訪其使用結果[18]。鑒于應用GCs會增加相關并發癥(包含腎鈣質沉著、肥厚性心臟病等)發生率,現臨床并不推薦對患兒大量使用GCs。針對機械通氣相關性肺炎嚴重的患兒可實施短期低劑量激素治療策略,從而降低BPD發生率。

  3.3、 咖啡因

  咖啡因能有效減少呼吸暫停頻率、減少對NIPPV和機械通氣的需要,以及提高拔管成功率。在分子水平上其可能通過抑制Smad信號和轉化參與氣道重塑的生長因子-b1調控基因而減輕肺損傷[19]。許多動物實驗和臨床研究成功證實了咖啡因的使用可降低BPD發生率。盡管咖啡因長期用于新生兒重癥監護病房,但關于咖啡因治療的劑量和最佳治療的時機仍存在爭議。KUA等[20]通過對早產兒早期咖啡因治療效果進行系統評價和薈萃分析發現,14項研究共納入64 438例參與者,早期咖啡因治療的開始時間從出生后2h至3d,其中2項隊列研究和隨機對照試驗中的早期咖啡因治療組BPD發生率較晚期咖啡因治療組低。一項對986例RDS嬰兒的前瞻性多中心研究表明,早期咖啡因治療(出生后24h內)與晚期治療(出生后48d及以上)比較,對侵入性通氣的需求、機械通氣時間明顯減少,但BPD發生率無差異[21]。最近對83例行機械通氣極早產兒進行的隨機試驗發現,在出生后前5天開始給予咖啡因治療并沒有減少第1次成功拔管的時間[22]。目前,各種研究得出的結論不一,咖啡因治療BPD的機制、最佳劑量及使用時機尚需深入探究。

  3.4、 合理使用抗菌藥物

  BPD高風險患兒常合并產前、產時感染,生后由于免疫力低下住院期間也可能發生醫院內感染(如呼吸機相關性肺炎)。解脲脲原體感染與BPD發生相關性較大,使用阿奇霉素可通過清除解脲脲原體、抗炎作用而達到預防BPD的目的。TANAKA等[23]選取妊娠22~27周胎膜早破孕婦作為研究對象,方案1組預防性給予哌拉西林或頭孢美唑聯合克林霉素,方案2組給予氨芐西林舒巴坦聯合阿奇霉素,結果顯示,方案2組嬰兒發展為中-重度BPD的概率低于方案1組。但有學者發現,抗生素干預后BPD發生率升高,可能原因是抗生素使腸道菌群失調,誘發了全身炎性反應[24]。臨床醫生應根據實際情況規范、合理使用抗生素。

  3.5 、利尿劑和支氣管擴張劑

  為保證營養需要,早產兒通常會輸入過量液體進而導致肺水腫。應用利尿劑后可在短時間內控制肺水腫。支氣管擴張劑可松弛平滑肌、擴張支氣管。利尿劑和支氣管擴張劑均能提升肺部順應性,減少氣道阻力。利尿劑以呋塞米為首選,常用于妊娠23~24周的早產兒。BLAIS-DELL等[25]進行的多中心觀察性隊列研究分析了835例早產兒用藥和呼吸記錄支持情況,結果顯示,接受利尿劑的早產兒沒有比未使用利尿劑的早產兒獲得更多的短期呼吸改善。一項基于pediatrix數據庫的回顧性分析結果顯示,每增加10%的呋塞米暴露時間,BPD發生率下降4.6%[26]。呋塞米防治BPD的效果和風險還沒有得到很好的研究。多年來,吸入和全身給予支氣管擴張劑在BPD的防治中廣泛應用,但其使用的醫院之間差異很大,表明其用法和具體療效尚無統一定論。

  3.6 、肺動脈擴張劑

  多項回顧性分析研究表明,肺動脈高壓是BPD的危險因素。理論上講,降低肺動脈高壓可預防BPD的發生。一氧化氮不僅能促血管再生、減少炎癥和氧化應激,還可降低肺血管阻力。然而大量臨床研究表明,早產兒呼吸衰竭的預防或搶救應用吸入性一氧化氮治療并沒有降低BPD發生率[24,27]。西地那非作為一種選擇性環鳥苷酸磷酸二酯酶抑制劑,可提升肺環鳥苷酸濃度,促進肺血管擴張,且具有容易給藥、耐受性良好等優點。但限于目前臨床研究較少,西地那非的使用效果和安全性尚有待于進一步評估。

  3.7、 干細胞治療

  BPD發生與肺發育不成熟、損傷、氧化應激等相關。間充質干細胞(MSCs)由于其易于分離、低免疫原性、抗炎、促肺發育和修復等特性而受到特別關注。高氧暴露小鼠模型試驗證實了MSCs能修復肺泡及肺血管結構,改善肺功能[28]。韓國學者成功地對9例早產兒進行了MSCs移植的Ⅰ期臨床試驗,2年隨訪結果沒有顯示呼吸、生長和神經發育不良影響[29]。美國最近一項Ⅱa期臨床試驗結果顯示,對中重度急性RDS患者靜脈注射骨髓來源MSCs是安全的[30]。MSCs的作用推測主要是旁分泌。LEE-MAN等[31]發現,MSCs條件培養基足以促進肺泡器官樣細胞的形成,表明MSCs分泌的可溶性因子可能對肺祖細胞分化具有直接影響。也許以后僅通過MSCs的分泌產物就可達到治療BPD的目的?傊,外源性MSCs的治療機制及將細胞療法轉化為臨床應用將是未來研究的重要領域。

  3.8 、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)

  IGF-1在胎兒肺血管生成和發育過程中具有重要的調節作用。妊娠晚期胎兒IGF-1水平迅速增加,胎兒娩出后又迅速下降。早產后IGF-1下降尤為明顯,出生后早期血清IGF-1水平降低與早產兒BPD的后期發生及進展有關。一項Ⅱ期臨床試驗給予早產兒IGF-1及其結合蛋白復合物[250μg/(kg·24h),從出生后小于24h到糾正胎齡后29+6周連續靜脈輸注]作為治療組(61例)或采用標準新生兒護理作為標準護理組(60例),結果顯示,治療組嬰兒中達到目標暴露水平24例(可評估組),完整分析組中嚴重BPD減少了53%(治療組為21.3%,標準護理組為44.9%),可評估組嬰兒嚴重BPD減少了89%(可評估組為4.8%,標準護理組為44.9%),差異均有統計學意義(P=0.04、0.02),認為重組人IGF-1及其結合蛋白復合物治療能降低重癥BPD發生率[32]。

  3.9 、其他治療藥物

  重組超氧化物歧化酶具有減輕氧自由基對細胞的損傷、加速受損組織修復的作用。重組人促紅細胞生成素可加快Ⅱ型肺泡上皮分化速度,在抗炎方面也具有良好的效果。上述2種藥物均具有用于防治BPD的前景,但尚需更多的臨床研究加以評估其效果及安全性。

  4 、早產兒BPD的營養支持

  早產兒肺發育和成熟過程中營養占據了相當重要的地位。合理的營養供給也有助于促進受損肺組織的修復。有研究表明,發展為BPD的患兒早期蛋白質和能量攝入是明顯不足的?茖W的營養管理對BPD高;純河葹橹匾,且應當從生后第1天就開始。合理營養支持應注意[33,33]:(1)極低和超低體重兒行機械通氣不是腸內和腸外營養的禁忌證。(2)出生后24h內開奶,選擇優先順序依次為親母母乳、捐贈母乳、配方奶。(3)脂肪乳制劑和氨基酸在早期腸外營養供給時要保證足量。(4)受液體限制的早產兒應保障總能量和營養素的供給,必要時給予母乳強化劑。(5)其他營養素。(1)維生素A(VA)。VA能維持呼吸道上皮的穩定和完整、促進受損上皮修復。一項納入6項研究(1 165例嬰兒)的大樣本研究結果顯示,VA使用對1個月齡早產兒具有微小的降低BPD發生率及病死率的作用(優勢比為0.93,95%置信區間為0.88~0.99)[34]。臨床一般采取肌內注射,值得注意的是肌內注射可引起嬰兒疼痛感。目前,VA防治BPD具有一定作用,不良反應較小,但最佳劑量、給藥時機及途徑尚需進一步探究。(2)其他。長鏈多不飽和脂肪酸經動物實驗發現可減少炎性反應,改善肺泡發育。維生素D在促進肺發育、Ⅱ型細胞成熟中發揮著重要作用。維生素E具有抗氧化功能,通過減少氧化應激、氧中毒而減輕肺損傷。但目前尚缺乏臨床研究發現三者與BPD防治之間的關系。

  綜上所述,BPD的防治采取的是綜合化措施。許多藥物目前尚無統一定論,下一步尚需進行大量基礎、臨床研究探討BPD治療的最優方案。

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