摘 要： 蛋白激酶C(PKC)是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，是細胞內一種重要的信號轉導分子。PKC亞型PKCε、PKCα、PKCγ、PKCδ可調節離子通道和受體，參與疼痛的發生。PKC在不同疼痛類型中已有相關研究，包括鐮狀細胞疾病的慢性疼痛、椎間盤退變、慢性偏頭痛、炎癥性疼痛、癌性骨痛、神經病理性疼痛。常用的鎮痛藥物包括非甾體類抗炎藥、阿片類藥物、抗驚厥類藥物等，有研究表明PKC與嗎啡、瑞芬太尼、對乙酰氨基酚、帕瑞昔布、加巴噴丁、普瑞巴林等鎮痛藥物之間也存在相互影響。目前，PKC在疼痛中的研究較多，該文就PKC與疼痛和鎮痛藥物的關系進行綜述，有望為治療疼痛提供新思路，成為疼痛病理生理機制研究和疼痛治療的分子靶標。
關鍵詞 : 蛋白激酶C;疼痛;非甾體類抗炎藥物;阿片類藥物;抗驚厥類藥物;
Abstract： Protein kinase C(PKC) is a group of serine/threonine kinases, which are important signal transduction molecules in cells.The PKCε,PKCα,PKCγ,and PKCδ subtypes of PKC kinases can regulate ion channels and receptors, which participate in the occurrence of pain.The PKC kinase has been studied in various types of pain, including chronic pain in sickle cell disease, disc degeneration, chronic migraine, inflammatory pain, cancerous bone pain, neuropathic pain, and so on.The commonly used analgesic drugs include non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, anticonvulsant drugs, etc.Studies have shown that the PKC is associated with morphine, remifentanil, acetaminophen, parecoxib, gabapentin, pregabalin and other analgesics.At present, there are many studies on the application of the PKC kinase in pain.This article reports the relationship between PKC kinase and pain and analgesic drugs.It is expected to provide novel ideas for the treatment of pain and become drug targets for the study of the pathophysiological mechanism.
Keyword： Protein kinase C; Pain; Non-steroidal anti-inflammatory drugs; Opioids; Anticonvulsants;
疼痛發病機制復雜，按病理生理學機制主要分為傷害感受性疼痛、神經病理性疼痛兩種類型；按發病持續時間分為急性疼痛和慢性疼痛。疼痛臨床表現多樣，全球范圍內經受不同程度疼痛折磨的人數高達15億人以上，而疼痛治療效果的影響因素眾多。對于很多頑固性疼痛會反復發作，極難治愈，是十分棘手的臨床問題，使用鎮痛藥物后疼痛緩解程度不一。疼痛控制不佳會給患者造成極大的身心痛苦，導致患者身體衰弱和生活質量下降。
蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的總稱，由相對分子質量為77～83 ku的多肽單鏈構成。目前為止已經至少鑒定出10種PKC亞型，分為 A、B、C 3 組，A組稱為典型或傳統的PKC(conventional PKC,cPKCs),包括 α、βI、βⅡ和γ亞類。B 組為新型PKC(novel PKC,nPKCs),包括 δ、ε、η(L)和θ亞 類，C組為非典型 PKC(atypical PKC,aPKCs),由ζ和λ亞類組成。其各種亞型參與細胞周期、細胞凋亡、有絲分裂、炎癥反應等多種細胞內病理生理功能調控。PKC作為一種胞內第二信使，在神經元興奮性的調制、信號傳導、神經遞質的釋放、突觸可塑性等中起到相關作用，同時有研究發現，PKC在疼痛傳導中起重要作用。PKC家族在疼痛調節中具有同工酶特異性作用[1]。
臨床常用的鎮痛藥物包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物、抗驚厥類藥物等。針對不同的疼痛類型及疼痛程度，選擇的鎮痛藥物有所不同。對于神經病理性疼痛，鈣離子通道調節劑加巴噴丁、普瑞巴林是一線推薦治療藥物。根據世界衛生組織(WHO)三階梯鎮痛治療原則，輕度疼痛可選用非甾體類抗炎藥物；中度疼痛可選用弱阿片類藥物或低劑量的強阿片類藥物，并可聯合應用非甾體類抗炎藥物以及輔助鎮痛藥物；重度疼痛首選強阿片類藥，并可合用非甾體類抗炎藥物以及輔助鎮痛藥物。通過規范、有效的治療，患者疼痛可以得以緩解，但仍有部分患者的疼痛難以控制，僅通過常規的藥物治療效果不滿意和(或)出現不能耐受的不良反應，成為醫生、患者共同面臨的棘手問題。有研究表明PKC與鎮痛藥物之間存在相互影響，因此PKC有望成為疼痛治療的分子靶標。
1、 PKC在不同疼痛中的研究
1.1、 鐮狀細胞病
鐮狀細胞病(sickle cell disease, SCD)又稱鐮狀細胞性貧血癥(sickle cell anemia),這是一種遺傳性疾病，患者的紅細胞形狀出現異常，呈鐮刀狀或者新月狀，會導致血管內血液流動不暢，血氧傳輸受限，引起嚴重的疼痛和器官損傷。疼痛是SCD的最典型特征，患有SCD的患者在其一生中都經歷著無法預測的反復發作的急性疼痛危機以及慢性持續疼痛[2]。疼痛可能始于嬰兒期，并在整個生命中嚴重程度增加，從而導致住院和生活質量下降[3]。PKC各亞型PKCε、PKCα、PKCγ、PKCδ在SCD中均有研究報道，其中研究最多的是PKCδ[2]。在TOW小鼠中，通過分析PKCδ質-膜易位，在脊髓背角淺層中PKCδ的活化升高。脊髓PKCδ的過度活化僅在γ-氨基丁酸能神經元的抑制性神經元(GABAergic neuron, VGAT+)中發生，而在谷氨酸能興奮性神經元(glutamatergic, VGLUT2+)中不發生。由于PKC激活可能會抑制GABA轉運活性，因此PKCδ可能會通過抑制GABA的抑制性機制而促進SCD的慢性疼痛[4]。通過造血干細胞移植方法(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT),建立了受體PKCδ-KO和WT小鼠典型的血液學缺陷和SCD的系統性體征，在缺乏PKCδ的小鼠中未檢測到自發性疼痛或誘發性疼痛，這強烈表明，脊髓PKCδ是SCD中持續性和誘發性疼痛的產生和維持的關鍵機制[2]。
1.2、 椎間盤退變
椎間盤退變(intervertebral disc degeneration, IVDD)易導致退行性椎間盤突出癥，如腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥和椎間盤下腰痛等。大量的臨床和基礎研究表明，降鈣素可以促進軟骨細胞增殖，刺激Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，防止軟骨退變。在建立大鼠尾椎間盤退變模型中，IL-1通過降低蛋白激酶C-ε磷酸化而增加PKC-δ磷酸化來誘導髓核細胞(nucleus pulposus cell, NPC)變化。降鈣素治療可以預防或逆轉IL-1誘導的與變性相關的PKC信號傳導的細胞變化，證實了降鈣素對體內IVDD的積極作用�？偠灾�，這項研究首次闡明了降鈣素在調節椎間盤核中基質成分中的重要作用，且降鈣素可通過激活PKC-ε途徑和抑制PKC-δ途徑來延緩椎間盤核的變性[5]。
1.3、 慢性偏頭痛
偏頭痛是常見的慢性神經血管疾病，是一種突發性、多發性且具備著偏側性、中重度的頭痛病癥。證據表明一氧化氮(NO)可能是偏頭痛發病的一個致病因素，Western blotting實驗顯示，硝酸甘油(nitroglycerin, NTG)和硝普鈉(sodium nitroprusside, SNP)NO供體給藥后，硬腦膜內蛋白激酶Cγ和蛋白激酶Cε表達上調，磷酸化程度增加。此外，PKC阻滯劑可阻止NTG和SNP誘導的疼痛超敏反應。NTG可以增加蛋白激酶 Cα,γ,δ和ε 的磷酸化水平，而丙戊酸(Valproate, VP)抑制了PKC亞型的活性，證明VP是通過抑制NTG小鼠中的PKC信號傳導來防止偏頭痛造成的損害[6]。代謝型谷氨酸受體5(metabotropic glutamate receptor 5,mGluR5)在中樞神經系統的突觸可塑性中起著至關重要的作用，mGluR5可通過PKC/NR2B信號調節偏頭痛中的突觸可塑性來促進中樞敏化[7]。也有研究顯示PKCγ誘導的谷氨酸受體(Glutamate receptor, GluR1)磷酸化可能參與偏頭痛大鼠模型的中樞敏化[8]。
1.4 、炎癥性疼痛
炎癥時，感受器(C纖維)可逐漸被激活，表現出對機械性刺激敏感，致使炎癥部位更易產生痛感。通過在大鼠關節內注射完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant, CFA)構建慢性膝關節炎癥模型，發現PKCα的信使核糖核酸和蛋白質表達平行增加，而背根神經節神經元中蛋白激酶C可能是通過上調了電壓門控鈉通道NaV1.9的表達，從而導致疼痛超敏[9]。瞬時受體電位香草酸1型(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)是一種處理熱和化學敏感傷害信息的主要受體，在外周背根神經節神經元中TRPV1-PKCα和PKCε表達不同，得出的結論是PKCs通過增強TRPV1的活性引起炎癥疼痛[10]。向大鼠的后爪連續反復注射前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)14 d構建慢性炎癥性模型，抑制PKCε可減少持續性炎性傷害性感覺，其機制可能與抑制NF-κB p65亞基易位有關[11]。炎癥性面部機械性痛覺異常的發展需要激活MDH-PKCγ和5-HT2AR,并與IIi層的形態和功能變化有關。在功能上，PKCγ+和PKCγ-中間神經元均顯示靜息膜電位(resting membrane potential, RMP)去極化和Rm降低；形態學上，只有PKCγ+中間神經元的樹突復雜性降低，脊柱密度增加，依賴于5-HT2AR的激活。直接激活MDH-5-HT2AR可引起與周圍CFA相同的面部機械性超敏反應和PKCγ+中間神經元形態學改變。這表明，一旦PKCγ+中間神經元經歷了5-HT2AR依賴的結構動力學，低閾值機械輸入可以進入淺表MDH/SDH的痛覺傳導通路，觸發機械性痛覺超敏[12]。
1.5、 癌性骨痛
癌性骨痛是所有癌性疼痛中最常見的癥狀，是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌及甲狀腺癌等骨轉移引起的骨破壞性骨痛，嚴重影響患者的生存質量并造成沉重的心理負擔。在采用脛骨骨髓腔內注射3 μL MRMT-1大鼠乳腺癌細胞建立骨癌痛模型，與假骨癌痛組比較，骨癌痛組藍斑核PKCα蛋白表達差異無統計學意義(P>0.05),但骨癌痛組大鼠p-PKCα蛋白表達顯著增加(P<0.01)[13]。有研究將Walker 256細胞接種至脛骨中可誘導出明顯的機械性疼痛超敏反應，從接種后第6天到第15天，脊髓趨化因子CC亞族受體5(Spinal chemokine CC receptor 5,CCR5)和p-PKCγ表達上調，推測RANTES-CCR5-PKCγ通路可能通過脊髓內神經元-小膠質細胞的相互作用參與癌性骨痛(cancer-induced bone pain, CIBP)的維持[14]。PENG等[15]在癌性骨痛模型中，PKC磷酸化增加，首次發現PKC/ERK信號通路在調節癌性骨痛中的功能，通過抑制PKC/ERK信號通路，可增加縮爪閾值，減輕癌性骨痛。研究顯示鞘內注射PKC抑制劑后，脊髓神經元PKC激活和高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1,HMGB1)釋放以及癌性骨痛大鼠機械性痛覺超敏均減弱，最終發現表明骨癌相關的痛覺過敏是由PKC誘導的HMGB1磷酸化驅動的，這導致HMGB1從細胞核移位，從背角的細胞質中釋放出來，并激活脊髓促炎遞質[16]。
1.6、 神經病理性疼痛
神經病理性疼痛是感覺神經系統病變引起的一種慢性疾病，常在神經和脊髓損傷或疾病后出現，臨床常見的有糖尿病神經病理性疼痛、帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經病理性疼痛、癌性神經病理性疼痛等。PKC作為胞內的第二信使，廣泛分布于外周和中樞神經系統，是外周和中樞敏化的主要調節因子。瞬時受體電位褪黑素8(transient receptor potential melastatin 8,TRPM8)通道在痛覺傳導的敏化過程中起著重要作用，被認為是治療神經病理性疼痛的潛在靶點之一，在背根神經節中TRPM8通道參與了神經病理性疼痛大鼠冷、熱痛覺過敏(非機械性痛覺超敏)的發生，其機制可能受PKC的調控[17]。鞘內注射PKC或PKA抑制劑可增強TREK-1活化劑在神經病變大鼠中觀察到的抗痛覺超敏作用。相反，用PKC或PKA激活劑預處理可降低TREK-1活化劑誘導的抗痛覺超敏反應。數據表明，體內PKC/PKA可以動態調節TREK-1通道的活性，從而引起痛覺超敏，調節其在神經病理性疼痛中的抗痛覺超敏作用[18]。神經病理性疼痛的發生發展，其機制還可能與PKC促進某些炎癥因子、離子通道、氨基酸受體、P2X受體、sigma-1受體等的表達或激活有關。
2 、PKC與藥物的作用
2.1、 阿片類藥物
嗎啡的鎮痛效果強，是癌性中、重度疼痛治療的首選藥物之一，同時也可用于其他鎮痛治療無效的急性銳痛。長期使用嗎啡類阿片藥物易形成嗎啡耐受，其表現為嗎啡鎮痛效應減弱，需加大用藥劑量才能達到相同的效果。在阿片耐受產生的過程中PKC主要通過其含量或活性的變化參與信息的傳遞。長期應用阿片類藥物致使脊髓背角淺層(Ⅰ或Ⅱ層)PKC的蛋白表達增加、PKC活性升高。而應用PKC抑制劑卻能抑制PKC活性的增強，阻止或翻轉嗎啡耐受的形成和發展。PKC亞型較多，其中PKCα、γ和ε亞型參與了嗎啡耐受。研究提示，MRgC的慢性激活通過PKC信號通路上調傷害性遞質的表達，從而降低嗎啡的鎮痛效果[19]。長期嗎啡暴露可顯著增加背根節P2X3R、PKCε磷酸化的表達，而抑制PKCε信號通路可減輕嗎啡誘導的耐受性[20]。
瑞芬太尼為芬太尼類μ型阿片受體激動劑，起效快，維持時間短，與其他芬太尼類似物明顯不同。靜脈內輸注瑞芬太尼可以誘導成年大鼠機械和熱痛覺過敏，而PKC抑制劑可以抑制這種痛覺過敏，同時也證實了PKC/CaMKII/ERK對瑞芬太尼刺激后體外胚胎DH神經元的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)磷酸化和NMDA功能的影響[21]。PKC活性的升高是阿片受體脫敏及耐受形成的重要原因，而PKC抑制劑可明顯消除或減輕阿片耐受的產生。因此選擇性的抑制或阻斷PKC上、下游的傳導通路或PKC本身都是減輕或消除阿片耐受的重要手段，有望成為治療阿片耐受的一個新途徑。
2.2 、非甾體抗炎藥物
非甾體抗炎藥(non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是一類具有解熱、鎮痛、抗炎的藥物，廣泛用于疼痛治療，如癌痛的第一階梯治療及癌性中、重度疼痛的輔助治療，風濕類疼痛的治療以及骨科疼痛治療等。對乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)是通過抑制中樞神經系統中前列腺素的合成達到鎮痛作用，無抗炎作用，臨床主要用于普通感冒或流行性感冒引起的發熱，以及緩解輕、中度疼痛，但其有肝毒性，可導致致命性或非致命性肝壞死。APAP處理后可導致PKCa移位到線粒體，并使線粒體PKC底物磷酸化，并且敲除PKCa對APAP誘導的肝損傷也有保護作用。研究顯示可通過增強PKC途徑的核因子紅細胞2相關因子2(nuclear erythroid related factor-2,Nrf-2)來預防APAP引起的肝損傷[22]。
根據對COX-l和COX-2抑制強度的不同，NSAIDs可以分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑。塞來昔布是第一個選擇性COX-2抑制劑，其引起胃腸道不良反應概率明顯降低。在小鼠皮膚炎癥模型中，局部應用塞來昔布可以降低水腫、增生、前列腺素E2水平，其機制可能是塞來昔布通過抑制PKC同工酶(α,ε,γ)易位達到的[23]。帕瑞昔布為首個注射用選擇性COX-2抑制劑，對9例穩定的肝硬化患者進行了肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)篩查，帕瑞昔布在HPS患者血清的刺激下顯著抑制了人肺微血管內皮細胞(human pulmonary microvascular endothelial cells, HPMVECs)的定向集體遷移。此外，HPS患者血清顯著上調了PKC的磷酸化，并通過COX-2/PGE2信號通路促進了Rac的激活，結果表明，由COX-2誘導的PKC/Rac信號傳導可在HPS患者的病理性肺血管生成過程中調節HPMVEC的集體方向性遷移[24]。
2.3 、抗驚厥藥
加巴噴丁(gabapentin, GBP)、普瑞巴林都是鈣離子通道調節劑，作用機制為調節電壓門控鈣通道α2-δ亞基，可減輕疼痛，用于癌性疼痛的輔助治療，是神經病理性疼痛的一線推薦用藥。有研究在大鼠結腸內注射福爾馬林以產生結腸炎疼痛，結果表明，腹膜內注射GBP后，大鼠的內臟疼痛程度有所減輕，而通過鞘內注射PKC抑制劑也可以減輕疼痛，研究得出結論的是GBP對內臟炎癥性疼痛的鎮痛作用是通過抑制PKC信號通路來介導的[25]。在部分切斷眶下神經的小鼠模型(partial transection of the infraorbital nerve, pT-ION)中，引起原發性(V2皮膚)和繼發性(V3皮膚)痛覺過敏，Cavα2δ1拮抗劑加巴噴丁可逆轉這種痛覺過敏，pT-ION誘導PKC表達增加，但被靶向Cavα2δ1的干擾RNA逆轉，因此認為Cavα2δ1通過其下游的PKC-TRPA/GJ信號傳導途徑促進了繼發性痛覺過敏的發展[26]。普瑞巴林與中樞神經系統中α2-δ有高度親和力，利用雙電極電壓鉗技術在非洲爪蟾卵母細胞中表達了主要的神經元谷氨酸轉運蛋白3(neuronal glutamate transporter type 3,EAAT3),普瑞巴林可以增加EAAT3的活性，而PKC抑制劑預處理卵母細胞可顯著降低普瑞巴林增強的EAAT3活性[27]。
3 、小結與展望
疼痛是臨床上最常見的癥狀之一，如果疼痛長時間不能有效控制，持續進展會逐漸影響患者的睡眠、情緒及社會活動。不同疾病引起疼痛的作用通路不同，本文闡述了PKC不同亞型參與在各類型疼痛中，通過整合多種受體通道產生效應，增強興奮性信號通路并減少抑制性信號通路，從而引起疼痛。同時也闡述了PKC與阿片類藥物、非甾體類抗炎藥物、抗驚厥藥等鎮痛藥物之間的相互作用、相互影響。
隨著科學的不斷發展，分子生物學技術已經應用于遺傳性疾病的研究和病原體的檢測，腫瘤的病因學、發病學、診斷和治療等方面的研究也提高到了基因分子水平。引起疼痛的原因多樣，機制復雜，目前尚未完全明晰其具體機制，PKC在疼痛中的研究在逐漸增多，需進一步的研究和探討，明確PKC在疼痛中的作用機制，以期成為治療疼痛一個重要靶點。臨床實踐中疼痛治療藥物種類有限，PKC與常用鎮痛藥物之間存在相互作用、相互影響，并且多項研究已經證實PKC抑制劑可減輕嗎啡誘導的耐受性，通過進一步的研究和探討以期開發出鎮痛效果好、不良反應更小的鎮痛藥物。
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